Nature Medicine发表慢性病遗传风险评估临床应用新突破！

2025-06-27 19:08:36, 解螺旋 Illumina因美纳（中国）科学器材有限公司

在多元人口中实施多基因风险评分（PRS）是现代医学研究中的一大挑战。为此来自美国的科研团队进行了相关研究 Selection, optimization and validation of ten chronic disease polygenic risk scores for clinical implementation in diverse US populations，并将研究成果发表在了 Nature Medicine 上。该团队通过Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network项目，致力于解决PRS在临床实施中面临的诸多问题，如不同族裔中预测性能差异巨大，以及如何有效解释和传达遗传结果。此研究为多种复杂疾病提供十种多基因风险评分，并建立了针对多元人口的预测模型，为未来遗传风险评估在临床实践中的广泛应用奠定了基础。

研究背景

在当今医学领域，多基因风险评分（PRS）作为预测个体患病风险的工具正不断发展。PRS聚合了许多遗传风险变异的效应，以此来预测个体对某一疾病或表型的遗传易感性。尽管其预测性能有所提升，但在多元化人群中应用PRS时仍面临重大挑战。这些挑战包括在多种人群中预测性能的下降，以及如何在临床中向医护人员和患者传达遗传信息。此外，大多数现有的PRS主要基于来自欧洲的人口数据，这在多样化人口中往往导致预测准确性不足，从而可能加剧现有的健康不平等。

为了应对这些挑战，美国国家人类基因组研究所资助的Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network（电子病历和基因组学网络）正在开展一项大规模研究，旨在为25000名不同种族和民族背景的成人和儿童提供基于基因组的风险评估。该项目从PRS性能、医疗可干预性和潜在的临床效用等角度出发，从最初列出的23种慢性疾病中选择了十种作为实施对象，疾病类型包括心血管代谢疾病和癌症等。通过此项目，研究团队在多族裔的受试者中开发并验证了PRS的实现流程，为推进多元人口中的PRS临床应用提供了可行框架。

方法

样品来源及方法

本研究的样本来源于美国的多中心联盟——Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network（电子病历与基因组学网络）。该联盟自2007年成立以来，通过与电子健康记录相结合的生物样本库进行基因组研究。此次研究计划从普通医疗系统中招募25000名个体，年龄从3岁到75岁不等，包括5000名儿童和20000名成人，以确保参与者的种族和族裔多样性。研究的六个招募站点将目标设定为75%的参与者来自少数族裔或医疗服务不足的人群，而其他的站点则目标设定为35%的少数族裔参与者。

该研究使用 Illumina Global Diversity Array 对参与者的DNA进行分型，该芯片为整个基因组的4800多个关键基因提供区域覆盖度，针对180万个位点进行样本评估，高度覆盖了疾病相关的外显子区域，提供准确的变异检出，与此同时结合从千人基因组计划的参考数据进行相位和补充估算。通过这种方式，每个参与者的原始PRS计算公式得到评估，并进行了遗传祖先校准，以改善不同种族背景下的风险预测。此外，研究团队创建了一个临床报告框架，用于将PRS相关信息返还给医疗提供者，确保所有步骤符合监管要求。这个过程包括分数的传递、绩效的验证等。

结果

图1：实验时间线及过程概览

Figure 1展示了多基因风险评分（PRS）在临床实施中的选择、评估、优化、传输、验证和落实的整个过程和时间线。研究团队通过一个多阶段的筛选流程，从最初考虑的23种疾病中，经过反复的评估和优化，最终选择了十种疾病，用于实践中的临床实施。这一过程通过蓝色箭头进行了时间上的标示，并用虚线显示了项目中关键的进展节点，标志了项目进展的决定性时刻。图中的白色数字则清晰地记录了每个阶段正在测试的条件数目，以及这些条件在筛选过程中的最终命运。图b综述了eMERGE项目的PRS实施流程，包括从参与者的DNA提取开始，利用Illumina Global Diversity Array进行基因分型，并通过从千人基因组项目中获取的参考数据进行相位和补充估算。在每一阶段，项目的推进都通过精确的流程设计和执行，确保可实施的PRS在多样化人口中的有效性和可靠性。通过Figure 1，我们不仅能够理解从疾病选择到PRS临床报告生成整个过程的逐步推进，而且还能清楚地看到这一系列决策和筛选过程如何保证了PRS在临床实施中的成功。

图2：实施的十种条件总结

Figure 2总结并展示了十种被实施的多基因风险评分（PRS）的特征和关键细节，为每种疾病提供了清晰的应用框架。图中首先确定了每个条件的"高PRS阈值"，即评估某个个体为高风险所需的评分百分位数。这些阈值帮助识别在该条件下被视为高风险的个体。此外，图中还展示了每个条件的平均风险比（Odds Ratios, OR），以方块点表示，并附有95%的置信区间，以线条形式直观展示风险的统计不确定性。这表明那些达到高风险阈值的个体与低风险个体相比，患病的可能性显著增加。此外，也同时列出了每个条件下用于PRS计算的单核苷酸多态性（SNP）数量范围，反映了计算复杂度和所需的遗传信息广度。在"返回年龄范围"一栏中，研究具体标识了PRS计算适用于哪些年龄段的参与者，确保基于年龄的一致性和适用性。Figure 2通过上述指标的展示，为医疗从业者提供了清晰的评分应用指导，并确保PRS能够在多样化的人群中有效应用于临床决策支持。

表1：临床实验室PRS流程验证研究的性能度量

表1总结了PRS流程在临床实验室验证研究中的性能度量，特别是在实施过程中关键检验性能的各项指标，证明了PRS流程在多样化样本中对多种复杂疾病风险的评估准确性和可靠性。这为PRS在实际临床环境中的广泛应用奠定了基础。

图3：前2500名eMERGE参与者通过临床流程的总结

Figure 3提供了针对前2500名eMERGE参与者的多基因风险评分（PRS）评估的总结，揭示了高风险评分的分布及其与遗传祖先背景之间的关系。在图3a，使用主成分分析（PCA）展示了参与者在遗传族群中的位置分布，红点表示在任一条件下被评估为高PRS的参与者，而灰点则代表没有被评估为高PRS的参与者。这表明高PRS的个体分布在整个遗传祖先的投影空间中，而非集中在特定的群体中。图3b总结了每位参与者被确认的高风险条件数量：其中20.6%的参与者在至少一种条件下被评为高PRS，而仅有极少数参与者在多个条件中被识别为高风险。图3c则对比了各条件下观察到的高PRS数量与模型预期的高PRS数量，确保了预期与实际结果的一致性。这部分数据验证了PRS流程在不同遗传背景下的有效性，表明无论族裔背景如何，流程都能够识别出高风险个体。这一分析为在多样化人群中有效应用PRS提供了实证支持，确保其在临床实践中具备稳定性和准确性。

总结

这项研究通过多阶段过程评估和优化多基因风险评分（PRS）的选择、优化和验证，使得PRS在多样化人群中有效实施，并成功将其应用于十种常见慢性疾病的风险评估。研究团队开发并验证了一种新方法，提高了PRS在不同遗传背景中的预测准确性和一致性。此外，通过将基因组风险信息整合入临床实践，PRS显著改善了疾病风险的估计和管理，尤其在年轻人群中表现出色。临床项目部分的初步经验还显示，针对多样化人群的PRS应用为减少现有健康差异提供了可能性，尤其在改善少数族裔和医疗服务不足群体的健康状况方面。

不过该研究也指出，在临床实践中成功实施基于PRS仍然存在一些挑战，比如，不能准确代表更广泛人群的训练或验证数据集中的参与偏差能导致预测的广泛性受限。此外，挑战还来自于对遗传决定论的担忧、潜在的标签化和需要建立健全的监管框架，以确保PRS的安全、有效应用。研究也指出，PRS结果和个体的风险需要以年龄为基础进行计算，以提高临床的实用性，然而这在许多临床重要的表型中仍然缺乏数据。此外，如何有效的向临床医生以及患者传达PRS的结果与解释工作以及如何在结果返回后实施有效的疾病预防策略等方面工作也有待进一步开展。

尽管该研究未能解决所有挑战的问题，eMERGE的项目经验仍为我们提供了一个蓝图，展示了如何以负责任和有效的方式进行PRS风险评估。未来的研究和评估仍然至关重要，以确保PRS在临床中的实施为患者带来切实的健康益处。

本论文的原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02796-z

本文转自解螺旋公众号

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