防控正当时

2026-04-02 11:23:21 Illumina因美纳（中国）科学器材有限公司

三月春风暖，防控正当时。

2026年第31个世界防治结核病日，主题定格为“Yes! We can End TB! Led by Countries! Powered by People!”，中国宣传主题则发出“全面行动，全力投入，全民参与，终结结核”的号召。然而，耐药菌株的蔓延、早期诊断灵敏度不足、现有BCG疫苗保护效能有限、治疗方案个体差异大等难题，始终是终结结核之路上的“拦路虎”。

面对这些瓶颈，传统研究方法难以全面解析结核分枝杆菌与人体宿主的复杂相互作用，而多组学技术通过整合表观组、基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等多个层面的数据，全方位揭示结核发病、耐药、免疫应答的分子机制，从“表面现象”深入到“分子本质”，为从基础研究走向临床应用搭建桥梁。近年来，多组学技术在结核病研究中持续落地，已在诊断、耐药、疫苗、治疗等核心环节实现突破，为终结结核注入新力量。

案例1

线粒体基因调控结核易感性的多组学解析

研究机构：复旦大学附属中山医院感染科

研究目的：探究线粒体基因调控在结核易感性中的具体作用，明确线粒体相关基因是否为结核易感性的关键决定因素。

研究方法：本研究整合了基因组、甲基化和蛋白水平的多组学数据，通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析，探究线粒体基因特征——表达数量性状位点(eQTL)、甲基化数量性状位点(mQTL)、蛋白数量性状位点(pQTL)与结核病易感性之间的因果关联。研究数据来源于芬兰基因库队列，并利用独立数据集进行验证。

研究结果：研究筛选出 ACSF3、AK3、LYRM4、PDHB 等多个与结核病易感性显著相关的关键线粒体基因；随机森林分析和基因集富集分析（GSEA）证实了这些基因的预测价值。此外，研究发现结核病患者的线粒体基因表达与免疫细胞浸润水平存在显著相关性，提示此类基因在感染过程中对免疫应答的调控作用；受试者工作特征（ROC）分析验证了筛选出的特征基因具有较高的预测准确性，曲线下面积（AUC）均超过 0.7。

案例2

多组学与孟德尔随机化鉴定稳健的结核诊断和治疗生物标志物

研究机构：河南大学基础医学院、浙江温州医科大学附属台州医院检验科、浙江大学医学院附属第二医院检验科

研究目的：通过整合多组学与孟德尔随机化MR分析，筛选出兼具诊断价值和治愈监测潜力的结核生物标志物。

研究方法：采用蛋白组学及超高效液相色谱 - 串联质谱 (UPLC-MS/MS) 技术，对健康对照组、活动性结核病患者和治愈患者的血浆进行分析，鉴定差异表达的蛋白质和脂质。利用 GEO 数据库的转录组数据验证核心标志物；通过 ELISA 实验在蛋白水平验证关键标志物；采用基因集变异分析 (GSVA)、GO/KEGG 富集分析探究核心标志物的生物学功能。

研究结果：筛选出磷脂酰胆碱 (PC) 类脂质PC(18:2/18:2)、PC(14:0/20:4)、PC(18:0/20:4)等脂质标志物，以及HP、RBP4、F13B、ITIH1等蛋白标志物，基于这些标志物构建的二元多组学随机森林分类，展现出优异的诊断效能 (AUC=0.967，95% CI：0.928-1.000) 和治愈监测效能 (AUC=0.981，95% CI：0.956-1.000)。整合转录组数据和脂质相关基因分析，为 HP 提供了额外的分子层面支持。在 GSE34608 队列中的独立验证 (AUC=0.965) 和酶联免疫吸附试验(ELISA) 验证 (AUC=0.969)，证实了 HP 在基因和蛋白水平的诊断价值。基因集变异分析 (GSVA) 富集结果显示，HP 参与铁稳态和免疫应答通路，提示其可能通过调控宿主铁代谢，在结核分枝杆菌感染和免疫逃逸中发挥作用。

案例3

多组学解析卡介苗(BCG)疫苗效力的性别特异性分子免疫机制

研究机构：德国、荷兰、罗马尼亚等多个中心

研究目的：通过大规模多组学分析，系统性地剖析BCG有效性背后的性别特异性决定因素。

研究方法：入组321名接种了BCG的健康个体，分别在接种前（第0天）、接种后14天（短期效力）和90天（长期效力）采集血液样本，分析多组学数据，包括免疫细胞频率分析、单细胞RNA测序、血浆蛋白质、代谢物以及DNA甲基化图谱。

研究结果：研究结果揭示了对BCG效力有贡献的免疫通路中存在显著的性别特异性差异。在男性中，接种疫苗前的特征与更强的促炎反应相关，突显了固有免疫驱动反应的重要性；而女性则表现出增强的抗原提呈通路和适应性免疫反应。性别特异性分子特征包括：

DNA 甲基化：男性中鉴定出更多与疫苗效力相关的 CpG 位点（短期28个、长期334个），富集于mTOR、p38 MAPK等信号通路；女性相关CpG位点较少（短期44个、长期79个），涉及转录调控、免疫细胞迁移等通路
单细胞转录组：男性高应答者单核细胞中促炎通路（如Toll样受体级联、mTOR信号）富集；女性高应答者 T 细胞中抗原呈递通路（MHC II、TCR信号）和适应性免疫应答增强
蛋白质与代谢组：女性中IL-10水平与短期疫苗效力显著正相关，为女性特有的关键标志物

现状与展望

以科技为翼，共赴终结结核之约

多组学技术在结核病研究中的应用仍存在数据整合难度较大、部分技术成本较高、临床转化流程仍需完善等挑战。但我们有理由相信，随着技术的不断突破——AI与多组学的深度结合、低成本单细胞测序技术的研发、蛋白组学检测技术的革新等，这些瓶颈终将被打破，助力终结结核。

本文转自结核帮公众号

参考来源

Fang T, Chen Y, Yuan F, Ma Y, Wang Q, Yao Y, Cai S, Jin W, Miao Q, Hu B. Multi-Omics Integration Reveals Mitochondrial Gene Regulation as a Determinant of Tuberculosis Susceptibility: A Mendelian Randomization Approach. Biomedicines. 2025 Mar 19;13(3):749. doi: 10.3390/biomedicines13030749. PMID: 40149725; PMCID: PMC11939929.

Zhu C, Chen J, Li Y, Zhang Q, Lu Q, Zhang N, Fan H, Khakwani MMAK, Zhang L, Li JC. Robust Diagnostic and Therapeutic Biomarkers for Tuberculosis Identified Through Multi-Omics and Mendelian Randomization Analysis. MedComm (2020). 2025 Dec 29;7(1):e70559. doi: 10.1002/mco2.70559. PMID: 41477556; PMCID: PMC12748937.

Zhan Q, Zhou L, Fu J, Jiang X, Liu X, Li W, Moorlag SJCFM, Koeken VACM, de Bree LCJ, Mourits VP, Joosten LAB, Li Y, Netea MG, Xu CJ. Multi-Omics Analysis Reveals Sex-Specific Signatures for BCG Vaccine Efficacy. Eur J Immunol. 2026 Feb;56(2):e70144. doi: 10.1002/eji.70144. PMID: 41677158; PMCID: PMC12896084.