ADC 药物开发揭秘！三个维度破解稳定性 “黑匣子” – 胶体稳定性

对于生物制药企业而言，蛋白稳定性是贯穿药物研发、生产、质控全流程的关键因素。在抗体偶联药物（ADC）开发中，“稳定性” 是决定成败的生命线 -- 偶联小分子可能改变抗体构象、引发聚集、加速降解....

传统方法耗时数月才能获得稳定性数据，而失败往往在后期才会暴露。如何在研发早期预见风险？如何用一份样品同时看透热、胶体、化学三重稳定性？德国 NanoTemper 公司推出的 Prometheus 蛋白稳定性分析平台给出了革命性答案！

上期我们深入探讨了热稳定性在 ADC 药物开发中的关键作用（三个维度破解稳定性 “黑匣子” – 热稳定性分析）；

本期将聚焦另一核心维度 - 胶体稳定性，系统解析其对药物制剂开发的影响机制与优化策略。已上市单抗药物 Herceptin（赫赛汀）和 ADC 药物 Kadcyla 的胶体稳定性数据来源于 Promethues 的背反射技术模块 Backreflection 以及静态光散射技术模块 SLS。

如图示，Prometheus 是全球首个能够在单次热变性梯度过程中同时收集所有这些稳定性数据的平台。

Backreflection 可进行 T_turbidity 浊度测量来揭示了样品中是否存在大尺寸、无定形的聚集体。

SLS 测量则对分子大小的变化更为敏感。二者结合使用，可全面解析样品中复杂的蛋白质解折叠与聚集动态行为。

更多关于 Prometheus 的技术模块功能介绍，请查看：Prometheus 系列 | “四大金刚” 加持蛋白稳定性检测

图中，动态光散射技术模块 DLS 数据显示 ADC 与 Herceptin 的颗粒大小分布（PDI）非常相似，表明偶联过程对整体结构的影响较小。然而，ADC 的水动力半径（r_H）有轻微增加（约 0.1 nm），这可能反映了药物偶联对分子结构的微小改变。

此外，abbvie 研究人员使用 Prometheus 进行 ADC 制剂筛选过程中，通过检测了 ADC 药物不同浓度下的 T_agg（T_scattering）值揭示了抗体浓度对胶体稳定性的影响。检测低浓度（1mg/mL )下的 ADC 药物的 Tagg（T_scattering）值无差异，无法区分制剂优劣。而测定高浓度（25 mg/mL）下 ADC 药物 T_agg（T_scattering）值显著降低，此结果与加速实验（40℃/8周）聚集结果高度一致。

拓展资料 -点击图片- 免费下载

 nanoDSF 技术应用指南 

 DLS 动态光散射技术指南 

 抗体药物开发实验指南 

Prometheus 蛋白稳定性分析平台配备的微量差示扫描技术 nanoDSF 、背反射技术 Backreflection、静态光散射 SLS、动态光散射 DLS 可突破传统方法的限制，无惧抗体浓度范围，精准的数据及性能优势完美解决 ADC 药物早期阶段蛋白表达量低、活性差，筛选耗时耗力等问题。

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「 全面表征蛋白质构象、胶体和化学稳定性 」

• 四大技术模块：微量差示扫描荧光 nanoDSF 、背反射 Backreflection、动态光散射 DLS、静态光散射 SLS，可灵活升级，可同时开启
• 无需标记样品：利用蛋白质内源荧光检测，无需添加染料，可进行无标记 Thermal Shift Assay
• 操作简便：仅需 10μL 样品，通过毛细作用上样，一 “吸” 一 “放” 即检测
• 可升级自动化机械臂，实现全自动无人值守
• 兼容去垢剂，可检测高粘度样品
• 无液流系统，免维护