Nat Bio 一作精读|MST叠加AI人工智能助力RNA核酸适配体筛选新范式

NanoTemper 市场洞察

研究背景

既往研究

王宇课题组在既往的工作中提出了基于CRISPR/Cas的RNA核酸适配体筛选系统CRISmers（CRISPR/Cas-based aptamers screening system）（图1）。有别于传统SELEX，CRISmers基于CRISPR/Cas转录激活筛选文库原理，将适配体筛选从溶液和细胞表面体系推进到细胞内环境，使筛选过程天然包含内源生物学机制，体现了内源折叠构象、相互作用特异性、充分的分子竞争等关键变量，从源头提升生物学相关性。

图1: CRISmers筛选流程

在CRISmers筛选体系中，每个细胞作为一个独立的物理微单元，其作用类似于微流控液滴，能够有效隔离不同分子间的交叉反应，从而显著降低背景噪音。与此同时，该系统以细胞存活等表型变化作为功能性的筛选输出方式，相较于传统的体外亲和力筛选，其功能相关性也同时得到了显著提升。这些工作此前发表于《Advanced Science》（Ju, et al., 2023）和《Advanced Healthcare Materials》（Ju, et al., 2025）。尽管如此，CRISmers系统因以类似CRISPR文库筛选的方式向细胞内递送系统元件，文库规模受文库构建、筛选方式等通量限制，可能错过大量潜在有效序列。

研究内容

2026年2月，王宇团队在《Nature Biotechnology》（IF:41.7）发表研究，进一步提出了基于人工智能的RNA核酸适配体进化框架GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers Powered by activity-guided Evolution and Language Model）。

该方法以预训练核酸语言模型为基础，利用单轮细胞内筛选CRISmers数据用于活性引导，实现RNA适配体的单轮实验驱动进化和高活性候选适配体的定向生成。

在架构上，GRAPE-LM将预训练核酸语言模型与基于Transformer的条件自编码器（conditional autoencoder，CAE）结合，通过三个步骤实现适配体进化：

在这一框架中，CRISmers充当了“高保真的胞内RNA数据引擎”，捕获传统体外方法难以复现的胞内生物学机制；而GRAPE-LM则通过外推有限起始文库，弥补了CRISmers的通量局限，并引导生成活性更优的RNA适配体（图2）。

图2：加速RNA适配体进化的强大新范式

在简化筛选流程的同时，该方法能够从有限实验数据中挖掘性能更佳的候选分子。在靶点验证方面，团队分别对三类跨度显著的靶标上完成验证：人T细胞受体CD3ε、SARS-CoV-2刺突蛋白RBD，以及人源致癌转录因子c-Myc（胞内无序蛋白）。这一突破为快速开发针对各种疾病靶点的高亲和力RNA药物、诊断试剂和生物传感器铺垫了道路，有望加速精准医疗和生物技术的发展。

MST技术为适配体-靶蛋白关键互作

提供精准、快速定量“证据链”

针对核酸适配体靶向蛋白的研究，通常需要对核酸适配体对靶蛋白的亲和力进行定性与定量表征。在CRISmers与GRAPE-LM工作中，团队首先采用Luciferase报告系统对筛选获得的高富集适配体进行细胞内初步定性验证，随后针对Top活性候选核酸适配体进行化学修饰合成，开展亲和力定量检测。

针对RBD与c-Myc靶点，研究采用德国NanoTemper公司Monolith分子互作平台，通过微量热泳动（MST）技术成功完成检测。在MST的精准助力下，研究团队获得了快速、可靠的实验数据。该技术完全在溶液相中精确测量分子间的结合亲和力（K_d值），无需固定样本，最大程度还原了体内真实的互作环境。其卓越的灵敏度使其能够精准捕获弱相互作用。此外，配套的MO.Affinity Analysis数据分析软件可在实验结束后进行一站式分析，直接输出亲和力数据。

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作者及课题组介绍

中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员。今年以第一作者（含共同）在Nature Biotechnology、Science Translational Medicine、Advanced Science、Advanced Healthcare Materials等国际重要学术期刊发表论文。迄今主持了中国博士后科学基金第17批特别资助、第74批面上资助等科研项目。

王宇课题组介绍

王宇博士，中国科学院深圳先进技术研究院研究员，博士生导师。团队主要研究方向为基于合成生物学理念，通过领域交叉和联合AI，开展新颖的生物、化学、基因药物的筛选、设计以及转化研究。近年王宇导师以最后或唯一通讯作者在Nature Biotechnology、Science Translational Medicine、Advanced Science、Nucleic Acids Research、 Cancer Research、PNAS、Advanced Healthcare Materials、Molecular Therapy-Nucleic Acids、Cell Chemical Biology、Life Medicine、ACS Chemical Biology等国际重要学术期刊发表论文。

深圳大学人工智能学院助理教授张军和中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所助理研究员张菊为该论文的共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所王宇研究员为通讯作者。天津大学药学院张阳教授和张军助理教授为共同通讯作者。唐少轩、刘传承、蔡雨珊、曾浩、孟翔杰、柳贝为参与作者，对本项工作做出重要贡献。本项工作得到了国家自然科学基金、重点研发计划等项目的大力支持。

参考文献

Zhang J, Zhang J, Tang S, Liu C, Cai Y, Zeng H, Meng X, Liu B, Zhang Y, Wang Y. Single-round evolution of RNA aptamers with GRAPE-LM. Nat Biotechnol. 2026 Feb 6. doi: 10.1038/s41587-026-03007-5