研究背景

副黏病毒科是一类尽管宿主特异性和致病表现各异，但基因组结构保守、复制策略相近的病毒家族, 包含多种重要人畜共患病原体，如麻疹病毒、尼帕病毒和亨德拉病毒。其中尼帕病毒持续在印度、孟加拉国和巴基斯坦引发散发性疫情，已被世界卫生组织列为优先传染病，具有大流行潜力。但令人遗憾的是，目前针对副黏病毒仍缺乏获批的特异性抗病毒药物。

要想“拦住”这类病毒，关键在于锁定它们复制所依赖的核心机器——聚合酶复合体。它与宿主细胞的聚合酶差异显著，是公认极具潜力的抗病毒药物靶点。ERDRP-0519是通过高通量筛选发现、并在大动物模型中验证了口服疗效的麻疹病毒属聚合酶抑制剂，但其与聚合酶的结合模式及精确分子机制此前尚不清楚。结构信息的缺乏，是理性、基于结构设计副黏病毒聚合酶抑制剂的主要障碍。

研究内容

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院熊晓犁研究员、山东大学药学院展鹏教授、中国科学院武汉病毒研究所裴荣娟研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院何俊研究员、广州实验室陈新文研究员在国际顶尖学术期刊Cell（IF = 45.1）上发表了一篇题为 "Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization" 的研究论文。研究团队创新性使用冷冻电镜结构解析+MST定量检测联用策略，精准阐明了麻疹病毒抑制剂ERDRP-0519跨界抑制尼帕病毒聚合酶的分子机制，并基于结构生物学原理完成抑制剂理性设计，为防控这一高致病性、潜在大流行风险的病原体提供了全新药物开发思路。

在整套顶刊研究体系中，MST技术承担了无可替代的核心定量角色。

研究人员在文中使用MST技术定量测定ERDRP-0519与小反刍兽疫病毒和尼帕病毒聚合酶的解离常数分别为3.6 nM和208 nM（Fig.1），亲和力相差约60倍。突变实验显示，F726Y改善尼帕病毒EC₅₀约10倍，而Y667F仅降低麻疹病毒EC₅₀约3倍，表明亲和力降低源于R1的次优相互作用及GDNE环重排的能量代价。

Fig.1 微量热泳动（MST）测定ERDRP-0519与NiV、PPRV聚合酶的结合亲和力

基于结构引导的优化，研究人员在ERDRP-0519的R5吗啉环位置引入哌嗪，并添加R6亲水延伸基团（三羟甲基氨基乙酰胺），得到衍生物GL22。与ERDRP-0519对NiV（K_d = 208 nM）相比，GL22亲和力提升约4倍（Fig. 2A）。冷冻电镜结构显示，GL22的R6延伸基团进一步伸入聚合酶活性位点，与RdRp fingers域的motif F中F553NiV残基形成额外相互作用，从而建立了跨域（palm→fingers）的新型接触，增强整体结合能力并增大对RNA和NTP结合的空间位阻。

Fig.2 (A) 微量热泳动（MST）测定GL22与NiV聚合酶的结合亲和力; (B) MST测定G671与NiV聚合酶的亲和力

考虑到GL22极性R6延伸导致膜通透性差、细胞活性不足，研究人员进一步将R6替换为亲脂性苯腈（benzonitrile）基团，得到G671。G671的结合亲和力（75 nM）与GL22（52 nM）相当（Fig. 2B），但细胞水平抗病毒活性显著改善。G671的苯腈R6基团同样与motif F的F553NiV形成接触（疏水/π-π堆积），同时因亲脂性更强，细胞膜通透性得到改善，解决了GL22生化活性强但细胞活性弱的矛盾。

MST技术优势盘点

顶刊实证足以证明：MST实验在本文中承担了关键的"定量桥梁"角色——将冷冻电镜揭示的结构差异（定性）与抗病毒活性数据（功能）定量地联系起来，为结构引导的药物优化策略提供了直接的证据支持。

除此之外，MST技术还具有不依赖于分子量变化，样品用量少，检测快等优势，得到广大科研工作者的青睐。

MST技术可为靶点验证、分子筛选、药物优化场景量身打造，可快速、精准量化药物-靶点相互作用，补齐结构生物学研发的数据短板，帮助药企、科研团队缩短药物迭代周期、规避研发误区、提升成药性成功率，加速抗病毒、抗感染、创新小分子药物从基础研究走向临床应用！

参考文献

Xue L, Gui J, Gao S, Gao X, Chang T, Pan H, Tang J, Zhang M, Li Z, Zou B, Zhao H. Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization. Cell. 2026 Apr 29