H.E.L 药物合成--结晶工艺的研究--AutoMATE & Simular 高压线性自动平行合成平台 &自动反应量热仪

结晶工艺研究是制药工业中的一个重要环节，它涉及到控制和优化药物活性成分（API）的结晶过程，以确保药物的质量和性能。主要体现在：

l药物纯度：结晶是一种高效的纯化手段，可以通过控制结晶条件（如溶剂、温度、浓度等）来提高药物活性成分（API）的纯度，去除杂质。

l药物形态控制：多晶型现象（同一化合物的不同晶体形态）会影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度。结晶工艺可以控制和选择特定的药物晶型，优化药物性能。

l药物释放和生物利用度：药物的晶型和粒度分布直接影响其在体内的释放速率和生物利用度。结晶工艺可以调整这些特性，以实现预期的药效和药代动力学特性。

l药物加工性：良好的结晶工艺可以产生易于加工的颗粒，如流动性好、不易吸湿、不易产生静电的颗粒，这对于制剂过程和最终产品的一致性至关重要。

通过精确控制结晶条件，可以优化药物的物理特性，如粒度分布、形态和溶解性，从而影响药物的加工性能和疗效。

案例： PPAR化合物PF00287586和AG035029的形貌及粒径控制

Polymorph and Particle Size Control of PPAR Compounds PF00287586 and AG035029. Kline, B. J., Saenz, J., Stankovic, N., & Mitchell, M. B. (2006). Organic Process Research & Development, 10(2), 203-211. 

背景: PF00287586和AG035029是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）抑制剂，用于糖尿病治疗。尽管它们都是结构相关的羧酸，并且晶体格子中富含氢键，但它们在多晶型行为上实际上存在显著差异（表1）。 

研究方法：PF00287586：目标是开发可靠的程序来制备PF00287586的两种形态（Form A和Form B）。通过溶剂筛选方法找到了抑制A到B溶剂介导转变的溶剂体系，以生成热力学上较不稳定的Form A。对于Form B，进行了介稳区宽度（MSZW）的测定，并利用这些数据设计了控制结晶协议，以改善流动和物理特性。

AG035029：目标是制备Form B，使用种子结晶或溶剂介导转变方法。在种子结晶过程中，出现了在冷却阶段液面上方自发成核的Form A环，导致结晶出Form A，通过修改溶剂体系解决了这个问题。

结晶工艺：MSZW使用H.E.L AutoMATE 高压线性自动平行合成平台 50ml反应釜连接到FBRM进行测定。加热和冷却循环的升降温速率为0.1°C/min；利用1-23µm范围评估浊点，23-100µm范围评估几种稀释度下的溶解点（图4）。拉曼光谱也同时使用记录（图5）。    

用H.E.L Simular 自动反应量热仪和FBRM在2L的规模下验证了该工艺，提供了易于过滤的非静电固体，其晶体尺寸分布（CSD）与50mL评估批相当（图8b）。

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H.E.L产品及服务包含:过程安全评估系列、电池安全性及性能测试系列、平行结晶筛选及中试生产与在线监测系列、全自动化学反应及合成系列、高压/常压生物反应器及流动化学催化条件筛选系列。

在化学反应安全评估与新能源电池安全测试领域，H.E.L凭借其卓越的技术实力与市场领先地位，已成为全球客户的首选合作伙伴。我们的BTC系列产品以卓越的性能和可靠性，赢得了市场的广泛认可，市场占有率稳居行业第一。无论是新能源电池行业（动力电池、储能电池）还是化学工艺安全评估领域，H.E.L都以其专业的技术与服务，为客户提供精准、高效的解决方案。

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