小颗粒的大空间——外泌体药物临床研究进展

外泌体是一种细胞分泌的外囊泡，由于具有低免疫原性、高物理化学稳定性、高组织渗透能力以及先天的运输能力，其作为下一代治疗药物和药物递送系统而备受关注。

首先作为药物，外泌体中包含各种血清蛋白、生长因子、血管生成因子、激素、细胞因子、细胞外基质蛋白、蛋白酶以及一些脂质介质和遗传物质，这些物质在生物体内的多种生命机理中发挥促血管生成、抗纤维化、抗凋亡、抗炎和免疫调节等多种重要作用。外泌体通过各种途径与靶细胞相互作用，包括内吞、直接结合、吞噬和直接融合，起到特定的治疗作用。

目前，基于不同细胞来源的外泌体已用于各种疾病的临床治疗研究。如2023年3月，Direct完成了ExoFlo^™治疗难治性溃疡性结肠炎（UC）1期临床试验的首例患者给药。目前，这款候选产品最快处于3期临床阶段。ExoFlo^™是一款从人骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）中分离出来的细胞外囊泡型生物产品，这款产品符合美国药典无菌要求（USP）以及细胞外囊泡表征，每毫升可提供超过100亿个外泌体带来的优异功效。Aegle Therapeutics使用专有专利方法从异体干细胞中分离出的原生细胞外囊泡产品AGLE-102用于烧伤治疗，根据其2024年1月公布的最新1/2a期临床数据显示，首例患者在接受单次给药后7天内在深度二度烧伤中表现出99%的上皮化。另外，近日国际上基于外泌体的细胞疗法CAP-1002产品是由心脏球衍生细胞（来自健康人心脏细胞的内源性基质细胞群）组成，用于杜氏肌营养不良（DMD）的治疗，由于心脏球衍生细胞的免疫调节、抗炎和抗纤维化作用，其能减缓DMD疾病的进展。目前，该疗法的开发者Capricor Therapeutics宣布成功完成与美国FDA的B型会议。 

其次，外泌体具有亲水性核心，适合容纳可溶性药物；丰富的膜蛋白及特殊脂质的存在赋予其穿过生物屏障的能力；独特的组织选择性，可以将各类药物，包括蛋白质、小分子药物、RNA等精确送达到特定的细胞或组织；另外，外泌体还可通过基因工程和化学修饰来提高其对靶向细胞或器官的能力；因此，外泌体在药物递送载体方向的应用也受到越来越多药物递送系统开发人员的青睐。近日，中央民族大学程勇教授团队在《Research》期刊上发表了题为“Targeted Delivery of Engineered RVG-BDNF-Exosomes: A Novel Neurobiological Approach for Ameliorating Depression and Regulating Neurogenesis”的研究论文，文章介绍了通过基因工程技术开发出一种能够高效递送BDNF基因的靶向外泌体，研究团队通过尾静脉注射将标记后的外泌体注入小鼠体内，发现这些外泌体能够有效地靶向小鼠大脑中的神经元，证明了它们在体内的靶向效果。

Science Translational Medicine最近也发表了一篇由韩国成均馆大学研究外泌体递送的论文，研究中作者设计了一种名为MAPLEX的外泌体递送系统，该系统携带dCas9核糖核蛋白复合物经鼻内给药给两种阿尔茨海默病（AD）的模型小鼠，结果发现，MAPLEX系统可以穿过血脑屏障，并将货物蛋白递送至小鼠大脑中的神经元，从而导致基因重组。

目前，外泌体递送核酸、小分子等各类药物的研究也越来越多。当下，外泌体作为药物以及药物递送系统极具潜力，而要高效地推进外泌体进入临床阶段，还必须遵守 GMP 法规，为从不同来源分离的外泌体建立标准方案，以防止批次间的差异，其中包括质量控制方案、标准细胞培养技术、下游分离技术标准等。因此，必须做出较大地努力来解决技术和监管方面的问题，以加快基于外泌体疗法的有效临床转化。

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