创新药背后的关键引擎：药物递送系统的技术革命

MIT、Moderna、Sana Biotechnology等多家研究机构已采用机器学习模型预测脂质结构与mRNA递送效率、毒性、粒径、肝/脾靶向性的关系。据MIT News报道MIT的研究团队利用深度学习设计出新型可电离脂质库（包含环状结构，有助于增强mRNA的递送，同时还含有称为酯类的化学基团，被认为有助于提高生物可降解性），并高通量筛选筛选出最佳成分组合AMG1541脂质纳米颗粒（LNP）向小鼠体内递送了一种mRNA流感疫苗，该疫苗的有效抗体反应维持在与新冠（Covid-19）mRNA疫苗相同的水平，但所需剂量约为其的 1/100。 

复旦大学与澳门大学联合团队在AI辅助LNP设计上也取得重大突破。他们开发了能预测表观电离常数（pKa值）和mRNA递送效率的AI模型，通过两轮虚拟筛选，从近2000万个候选分子中发现了多个性能优异的新型脂质。在小鼠实验中，LQ089脂质的表现达到与新冠疫苗载体SM-102水平相当。目前，整个领域正越来越多地用AI+机制模型的混合方式，来处理纳米药物递送系统设计与预测。

丹纳赫生命科学拥有以Biomek i7自动化工作站为核心的高通量自动化整合方案，可以灵活整合，应用于各类高通量筛选流程，助力新型药物递送系统的开发。

长期以来，血脑屏障（BBB）被视为中枢药物开发中最难逾越的生物屏障，使超过98%的药物无法进入大脑。近十年分子工程、材料科学与人工智能的融合，使“不可及”的脑递送逐渐走向“可精确调控”。目前主流的突破BBB的分子递送技术主要是受体介导运输（RMT，Receptor-Mediated Transcytosis），它是指通过中等亲和力抗体、多肽或融合蛋白与血管内皮细胞表面的天然转运受体（如TfR、LRP1、IGF1R）结合，触发内吞-跨胞运输，把大分子或载体“带进”脑内。如Denali Therapeutics的Transport Vehicle（TV/ETV)）平台，基于工程化的Fc片段与BBB上特定的天然转运受体（如运铁蛋白受体）结合，并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。采用相同原理的Roche的Brain Shuttle^®、RG6102双抗以及利用Angiopep-2（LRP1配体） 递送紫杉醇的ANG1005均已进入临床验证。另外，在脂质体、LNP、聚合物、无机纳米载体表面装饰特异性配体来获得受体介导的转运途径也是相同的策略。

丹纳赫生命科学拥有液质联用系统、毛细管电泳系统、分析型超速离心机、纳米流式分析仪等各类先进的分析设备和成熟的分析方法，可以对转运受体蛋白、LNP、纳米颗粒等递送载体进行多维度的质量研究。

此外，聚焦超声（FUS）和微气泡开窗技术能够暂时性、可逆性地增强局部BBB通透性，已在脑瘤、阿尔茨海默病等领域进入II期临床。综合来看，从分子配体、材料结构到物理手段的多层创新，使突破BBB的递送技术从最初的“少量穿透”逐步走向“深度靶向+精准调控”，正推动中枢神经系统疾病CNS药物研发进入加速阶段。

3D打印技术可在毫米级载体上构建成百上千个高度精确的微针结构（100–800μm），实现对针尖形状、腔体和载药量的可控设计。微针只需轻压即可穿透皮肤角质层而不触及痛觉神经，从而建立一条无痛、高效的经皮给药通道。结合可溶解材料、中空结构或表面涂层，微针能够实现即刻释放、持续释放或精准控释等多种给药方式。

智能微针进一步引入刺激响应材料与柔性微传感器，可根据葡萄糖、pH、温度等信号自动调节药物释放，实现真正的“监测—响应—给药”闭环控制。相较于口服和注射系统，3D打印智能微针具有无痛高依从性、剂量精准、适用于蛋白/多肽/mRNA等大分子药物、可个性化制造、常温稳定性更佳等显著优势。