相分离成药：打开“不可成药靶点”的下一代技术路径

2026-06-22 12:36:40 丹纳赫生命科学

顶刊突破+临床转化，一个“不可成药”的困局正在被重新定义。在药物研发的世界里，有一类靶点，长期让科学家和药企又爱又恨。

它们的致病机制清晰，与疾病关系明确，但就是——找不到“口袋”，设计不出小分子，抗体也进不去。

它们被统称为: “不可成药靶点（Undruggable Targets）”。

直到近几年，一条新的技术路径开始崭露头角：液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation，后文简称相分离）。从顶刊的机制突破，到FDA快速通道的临床候选药，再到国内相分离药物完成I期首例给药——相分离，正在从一个细胞生物学概念，变成真实可落地的药物开发范式。

细胞内典型液-液相分离结构概览

顶刊突破：从分子存在到空间组织的认知升级

过去，我们习惯用分子是否存在来解释疾病。但越来越多研究开始提示：真正决定系统行为的，是这些分子如何在细胞内被组织起来。值得关注的是，在2026年5月27日这一天，就有三篇顶刊给出了有力证据：KRAS通过法尼基化驱动相分离，形成凝聚体作为信号“放大器”，其水平直接决定肿瘤恶性程度与耐药性（Cell, 2026）；β-arrestin则在GPCR激活后动态组装凝聚体，充当纳米尺度的信号“组织平台”，实现局部富集与精准分流（Nature, 2026）；一种名为SAM8的蛋白能够随着细胞水势变化发生凝聚，并进一步调控植物对干旱与高渗胁迫的响应（Nature, 2026）。

哈工大生命学院胡颖教授团队在Cell杂志在线发表题为Farnesylation-Driven KRAS Phase Separation Promotes Colon Tumor Growth的研究长文

山东大学孙金鹏教授团队，山东大学肖鹏教授团队联合美国杜克大学Sudarshan Rajagopal课题组在Nature在线发表题为β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function的研究论文

清华大学方晓峰团队在Nature发表题为Cellular water-potential sensing through biomolecular condensation的研究论文

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从KRAS到GPCR，从肿瘤信号转导到神经退行性疾病，再到植物环境适应，这三项研究共同指向一个趋势：相分离是细胞组织信号网络的通用逻辑。过去2–3年间，围绕转录调控、DNA损伤修复、神经退行性疾病等方向，多篇Cell、Nature、Science工作持续验证相分离在不同生物过程中的普适性作用。它提供了一个全新的干预维度——不是去结合靶点，而是去调控其聚集状态。对于长期徘徊在不可成药困境中的大量靶点（如转录因子、支架蛋白、IDR富集蛋白），这无疑打开了一扇新的大门。

产业进展：从现象到范式

目前，产业界已经给出了明确答案。

案例一｜Dewpoint：用凝聚体

打开不可成药靶点

Wnt/β-catenin通路是多种癌症的核心驱动，但β-catenin缺乏结构口袋，长期被认为是“不可成药”的典型代表。Dewpoint 不再试图结合β-catenin，而是诱导形成一个新的药物凝聚体，把β-catenin拉进去、隔离起来，阻断致癌信号。候选药物DPTX3186：

不直接抑制β-catenin

而是通过相分离机制，精准隔离其致癌活性

2015年12月获得FDA Fast Track资格和孤儿药认定

Dewpoint发布DPTX3186官方通知

这是一个关键拐点：首次在临床路径上验证——通过调控相分离，可以“绕开结构限制”，对传统不可成药靶点实现功能性干预。

案例二｜中国路径：奕拓医药相分离药物

走向真实产品化（ETD-001）

如果说Dewpoint解决的是靶点问题，那奕拓团队在回答另一个问题：相分离能不能成为可工程化的药物设计平台？

奕拓医药ETD-001：相分离驱动的瘢痕治疗药物，通过调控分子聚集行为，影响细胞状态切换，重新平衡微环境，从而解决成纤维细胞异常激活、胶原沉积失控、微环境失衡导致的高复发，控制不稳定的缺点，目前：

2026年3月完成I期首例给药

中美双IND批准

纳入CDE 30日通道，审评加速

这是另一个重要里程碑：相分离不再停留在机制研究，而开始以工程化药物形式进入临床验证阶段。

奕拓医药发布ETD-001完成首例给药官方通知

可复制的研究路径

从多篇顶刊及产业转化中，我们可以提炼出一套研究相分离的通用公式：

先看见

先用共聚焦显微镜观察蛋白在细胞内的空间分布——是否存在点状聚集？这是所有故事的起点。

再验明正身

FRAP看恢复速度、1,6-己二醇看敏感性、Triton X-100看溶解度、体外纯化蛋白加拥挤剂看能否自发形成液滴。四步走，证明它是真正的液-液相分离。

找开关

截短、突变、修饰抑制剂——找出驱动凝聚体形成的关键结构域或翻译后修饰。是内在无序区？是脂修饰？是寡聚化？答案往往藏在这里。

证明有用

破坏凝聚体（突变或药物），看功能是否随之丧失。信号通路、细胞表型、动物模型——层层递进，证明它不是副现象。

尝试靶向

以凝聚体消失为读点，筛选小分子库。相分离提供了一个全新的药物筛选维度，让不可成药靶点有了新解法。

这套研究范式，正在被越来越多实验室验证，并逐步向标准化路径演化。但真正的挑战，并不在于看到现象，而在于如何系统性地验证、拆解并干预这一过程。

在这一过程中，对多尺度、多模态技术的整合能力，正成为相分离研究能否深入推进的关键。

围绕这一需求，丹纳赫生命科学正在构建覆盖“观察—验证—机制解析—功能评估”的液液相分离整体研究解决方案：

丹纳赫生命科学相分离整体研究解决方案

一个正在形成的新赛道

把科研与产业放在一起，趋势非常清晰：与传统的分子靶点、抑制功能不同，相分离路径更强调凝聚体系统、调控空间组织——这带来了三种全新机会：打开β-catenin、转录因子等不可成药靶点；从生化抑制转向物理调控，创造差异化的作用机制；推动多模态技术体系的融合发展，加速相分离研究从现象观察走向机制解析与功能验证。从《Cell》《Nature》的机制突破，到Dewpoint进入FDA快速通道，再到国内相分离药物完成I期首例给药，相分离正从研究热点演变为下一代创新药的重要技术路径。