细菌对抗生素的耐药性是一个全球性的公共卫生问题。为了优化给药治疗，治疗药物监测（TDM）变得尤为重要。TDM通过测定最小抑制浓度（MIC）来评估抗生素对特定细菌的效力，如何通过MIC测定指导抗生素的个体化用药？本文对MIC及其微生物指标、PK/PD指数与 TDM的相关性、MIC与TDM策略等进行了详述，以此优化现有抗生素的给药方案，提高药物的治疗效果。

MIC值指最低抑菌浓度，是指在体外培养细菌18～24小时后能抑制其生长的最低药物浓度；通常MIC值较高的细菌，需要更多的抗菌药物才能被抑制/杀死。MIC是与感染病治疗成败密切相关的重要检测，可以指导抗菌药物的合理使用。

表1 需要根据EUCAST指南进行最低抑菌浓度测定的微生物标志物

对于某些微生物物种，在对通常检测的抗生素产生耐药性的情况下，很难确定耐药机制并指定最佳治疗选择。对氧苄西林耐药的肺炎链球菌(例如，怀疑对青霉素的敏感性降低)和对氨基青霉素耐药的流感嗜血杆菌的β-内酰胺耐药就是这种情况。在第一种情况下，肺炎链球菌的耐药性与青霉素结合蛋白(PBPs)的改变有关，这种改变会降低抗生素与 PBPs 的结合亲和力。由于肺炎链球菌基因组编码6种PBPs，每种 β-内酰胺抑制不同的 PBPs, PBPs 的修饰导致所有β-内酰胺的MIC增加，但这种增加的程度因抗生素而异。而在第二种情况(流感嗜血杆菌)中，氨基青霉素(AMP)耐药性的两个主要机制导致对这类抗生素的敏感性降低：要么通过β-内酰胺酶的产生，要么通过PBP3的改变。此外，β-内酰胺MIC随 PBP3改变程度的不同而不同。使用圆盘法可能难以区分 β-内酰胺酶阴性氨苄西林敏感(BLNAS)菌株和β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药(BLNAR)菌株，因为大多数圆盘含有高浓度的β-内酰胺。

沙门氏菌对氟喹诺酮类耐药主要是由于拓扑异构酶基因的喹诺酮类耐药决定区(QRDRs)染色体突变导致对萘啶酸耐药(MIC > 16 mg/L)，对环丙沙星的MIC值更高(至少 0.12 mg/L)。此外，耐药可能与其他多种耐药机制有关，如质粒介导的喹诺酮类药物耐药(PMQR)机制导致对环丙沙星的敏感性降低(MIC为0.125-1.0 mg/L)，但对萘啶酸的敏感性仅适度增加或没有增加。事实上，PMQR 机制与临床相关，因为感染环丙沙星MIC为0.125-1.0 mg/L的伤寒沙门氏菌或非伤寒沙门氏菌分离株的患者比完全对环丙沙星(MIC < 0.06 mg/L)敏感的患者治疗失败更多，发热清除时间更长。因此，使用环丙沙星圆盘无法检测到这种低水平耐药性。

治疗侵袭性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染的首选药物是万古霉素。然而，世界范围内报告的MRSA分离株数量不断增加，其MIC较高，且处于易感范围（万古霉素MIC蠕变）内。据报道，万古霉素治疗的疗效取决于目标 AUC0-24/MIC≥400。然而，AUC值大于600 mg.h/L也与较高的急性肾损伤风险相关，因此几乎不可能安全有效地治疗万古霉素 MIC > 1 mg/L 的微生物。此外，一些研究报告了与万古霉素MIC蠕变相关的临床结果较差和死亡率增加。有文献对此现象进行了不同的研究，并且将在改进 PK-PD 靶点选择方面讨论在具有挑战性的情况下确定万古霉素MIC。目前，如果万古霉素、替考拉宁 MIC > 1 mg/L，EUCAST指南建议使用参考实验室BMD方法确认金黄色葡萄球菌分离株的GISA或异质GISA特征。

碳青霉烯类药物被认为是治疗由广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生者引起的严重感染的首选药物。全球范围内esbls相关感染发病率的增加导致碳青霉烯类药物的使用增加，导致碳青霉烯类药物耐药性的选择压力。因此，为了避免使用碳青霉烯类，一些作者建议使用对AST 有活性的抗生素，尽管它们是由ESBL酶水解的。因此，EUCAST 指南建议报告产esbl菌株对所有青霉素耐药，但对 BLBLI组合或对AST有效的第三代头孢菌素(3GC)敏感。此外，当易感时，已提出使用 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BLBLI)组合或头孢菌素作为碳青霉烯类的替代品。尽管存在争议，但使用这些抗生素的成功与否取决于几个因素，包括微生物种类、感染部位和 MIC。研究表明，与大肠杆菌相关的尿路或胆道感染病例的成功率更高，且BLBLI MIC≤4 mg/L的分离株的死亡率低于MIC较高的分离株。然而，由于许多产esbl 的分离株具有耐药性，因此使用3CG的可能性更小，此类抗生素应限于MIC低于1 mg/L的大肠杆菌菌株或肺炎克雷伯菌相关感染。总之，尽管已经研究了替代品，但碳青霉烯类仍然是抗esbl阳性菌株的首选药物。

新型抗生素的问世为产碳青霉烯酶肠杆菌(CPE)相关感染的治疗开辟了许多新的可能性。事实上，在新的BLBLI出现之前，治疗cpe相关感染的基石是抗生素联用。此外，已经证明，这些新的联合(例如，阿唑南与头孢-他兹啶/阿维巴坦)是有效的，无论耐药机制如何。尽管每个分子的MIC都独立较高，但β-内酰胺酶抑制剂将负责恢复对β-内酰胺的敏感性。在相关性的情况下，确定MIC的一种简单方法是基于Etest条叠加法，该方法已被证明对氨曲南/抑制剂组合特别有效。然而，低收入和中等收入国家缺乏这些新型抗生素的可用性，这凸显了碳青霉烯类药物联合使用的可能性，或者在使用美罗培南MIC≤8 mg/L的CPE分离物感染的患者中，或者在与肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)产生菌感染的情况下，将厄他培南与美罗培南联合使用作为治疗选择的可能性。

TDM 的目的是优化给药方案，使治疗效果最大化，同时降低毒性和细菌耐药的风险。然而，矛盾的是，虽然通常会考虑患者的个体 PK 特征，但通常很少或不考虑致病生物体的 PD数据，并且所使用的靶标通常基于EUCAST临床断点或使用MIC分布，如流行病学截止值(ECOFF)。这些靶标基于经典描述的PK-PD指数：(i)时间依赖性抗生素，是游离药物浓度保持在MIC以上的时间百分比(%fT>MIC)，(ii)浓度依赖性抗生素，最大抗生素浓度(Cmax)与 MIC (Cmax/MIC)之比，(iii)混合效应抗生素，表征为24h浓度-时间曲线下的游离药物面积与MIC之比(fAUC0-24/MIC)。最常用抗生素的 PK-PD指数见 表2。

表2 与最常用抗生素的疗效和毒性 PK 阈值相关的 PK/PD 指数汇总

Cmax：峰浓度；Cmin：谷浓度；Css：稳态浓度（当抗生素通过连续输注给药时）。$与他唑巴坦一起使用时。

TDM 之前的先验剂量方案调整应遵循针对特定人群和临床环境的建议，确定初始剂量的一种方法是审查目标实现概率 (PTA)。PTA 基于蒙特卡罗模拟，对应给定MIC至少实现PD指数特定值的概率。许多抗生素推荐使用浓度测量的后验适应。然而，在特殊情况下，MIC的知识如何改进PK/PD目标选择而不是使用通常的断点？

对于治疗范围较窄的抗生素、在器官衰竭的情况下，尤其是肾脏衰竭，可能会出现因过量服用而产生的毒性，因为大多数抗生素都会被肾脏清除。在后一种情况下，简单调整剂量方案和重复TDM可以限制毒性风险。然而，在治疗窗较窄的情况下，灵活性会降低，低MIC可能会有所帮助。表2 列出了最常用抗生素的可用浓度阈值。在这种情况下，致病生物体的MIC提供的信息如果低于EUCAST临床断点，将使我们能够瞄准较低的浓度，从而限制毒性风险。粘菌素和肠杆菌也存在类似的担忧，其浓度应大于2 mg/L，但考虑临床断点时小于2.4 mg/L。

推荐剂量的使用可能与亚治疗暴露有关，特别是重症监护患者。在这一人群中，有一种特定的PK谱，具有非常高的个体间变异性，分布体积增加，并可能增加肾脏清除率(ARC)。ARC的定义是肌酐清除率(CLCR)高于130 mL/min/1.73 ㎡，发生在20%- 65%的ICU患者中，与脓毒性休克时常出现的肾血流量增加相对应。它导致肾脏消除抗生素的清除率显著增加而无法达到PK/PD目标的风险。例如，一项针对110名ICU患者的研究调查了哌拉西林的人群 PK的研究表明，对于 CLCR > 90 mL/min的患者，每天24g的高剂量连续输注对 MIC≥4 mg/L 的细菌不能达到 100% fT>4倍MIC。在这一人群中，使用更高的日剂量、延长间歇输注或持续输注是增加PK-PD目标实现概率的最佳途径。同样，低 MIC 可以通过使用推荐剂量方案的两倍或更多来避免显著的剂量增加。

TDM主要在血浆样本上进行，可能不能反映感染部位的抗生素暴露，特别是在心内膜炎、纵隔炎、中枢神经系统感染、肺病或假体材料感染的情况下。因此，重要的是要考虑抗生素在相关组织中的扩散，并相应地调整血浆靶标。例如，当考虑肺弥散时，应考虑是上皮衬里液(ELF)浓度与血浆浓度(ELF/血浆比率)的比值。然后根据抗生素的扩散情况进行分类:(i) ELF/血浆比值< 1:万古霉素、美罗培南和哌拉西林;(ii)ELF/血浆比值~1:头孢吡肟和利奈唑胺;(iii) ELF/血浆比值> 1:氟喹诺酮类药物和阿奇霉素。因此，具有最高扩散的抗生素将对具有高MIC的生物体有用。

截至目前的大多数研究，表明MIC测定的意义基本上都是基于“理论”MIC，通常是所选抗生素的最高 MIC。这种选择目前似乎已被各作者所接受，但确实存在个体毒性和集体抗生素过度消费的风险。因此，临床实践中关于最低抑菌浓度（MIC）测定的重要性问题，与正确的处方问题相同，即对于特定的微生物种类、特定的组织感染以及具有其自身特定特征的患者，最合适的抗生素剂量应最好地符合药代动力学/药效学（PK/PD）数据。因此很明显，许多感染不需要抗生素剂量调整或最低抑菌浓度（MIC）测定，只要在常规剂量下使用的抗生素能够以足够浓度扩散到感染部位，并且这些浓度低于有毒浓度，等于或超过治愈感染和避免抗生素耐药性出现的药代动力学/药效学（PK/PD）参数。

尽管如此，临床上仍有很多情况不符合上述特点，需要考虑MIC测定。文献数据引导我们提出一种策略，主要考虑三个因素：感染部位、微生物种类和抗生素（图 1）。此外，由于某些抗生素的低扩散性，某些临床情况似乎更容易出现治疗失败的风险，但不能设想所有微生物物种或所有抗生素都存在这种风险。例如，由于MRSA或肺炎链球菌引起的脑部或脑膜感染（大多数抗生素分布不佳，对青霉素的敏感性降低），在选择糖肽和β-内酰胺的情况下，绝对需要MIC测定和TDM。在第一种情况下，是为了避免与 MIC 蠕变相关的失败风险，在第二种情况下，是为了优化治疗选择。在选择扩散更好的抗生素的情况下，例如利奈唑胺治疗凝固酶阴性葡萄球菌引起的脑膜感染，我们认为不太合理，因为在感染部位获得的抗生素浓度确保了先验有效性。如果问题出现在其他临床情况下，例如骨和心内膜感染，或者在微生物学情况下，对于具有多种耐药机制（天然或获得性）的微生物物种，在“可排除”感染源中出现肺炎或原发性或继发性菌血症的情况下，测定和 MIC 测定似乎不太合理。

当然还有其他需要 TDM 的临床情况，无论是在重症监护室（其中大量研究都强调了与剂量不足相关的治疗失败的风险），还是在特殊人群，例如非常肥胖的人存在剂量不足的风险；老年人中毒风险增加；最后是囊性纤维化患者，他们的治疗困难与所涉及的细菌种类（铜绿假单胞菌；洋葱伯克霍尔德菌）、生物膜的存在以及分布体积的增加有关。

需要强调的是，某些涉及肾功能变化和难以治疗的物种感染的复杂临床情况需要血浆测定和MIC测量。如果患者因感染高MIC细菌而出现肾衰竭，则达到所需阈值的需要可能会导致患者暴露于更高的毒性。相反，在超清除的情况下，无论施用的剂量如何，都可能会出现无法达到所需阈值的不良反应。

在我们看来，有一个迹象表明，这种情况将越来越频繁，那就是使用“与被治疗物种的耐药机制有关”的抗生素。在过去的十年里，鉴于耐药性的蔓延和避免使用所谓的最后手段抗生素，基于表型耐药数据使用窄谱抗生素的可能性已经变得普遍。在ESBL菌株在世界范围内传播之前，基因型特征占主导地位。因此，产生水解β-内酰胺类抗生素的酶的物种使这些β-内酰胺类抗生素无法使用。因此，对于ESBL而言，使用 3GC等能够被酶水解的抗生素是不可想象的。因此，碳青霉烯类抗生素作为唯一不能被ESBL水解的抗生素作为参考抗生素。最近，许多研究人员强调了用可水解β-内酰胺治疗ESBL（例如产生碳青霉烯酶的肠杆菌）的可能性，前提是感染部位的浓度满足PK/PD 标准，即在这种特殊情况下，给药间隔内超过40%的时间浓度高于MIC。很明显，此类适应症的治疗成功以及失败的风险取决于 MIC 值。

表3 强烈建议测定MIC的微生物学和临床情况

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