2024-05-09 10:47:10, 仪器事业部 月旭科技(上海)股份有限公司
(图片来源:baotu)
2023年9月,国家药典委对固有溶出度测定指导原则进行了第二次公示,这代表制药行业对于原料药的研究即将步入一个新的阶段。对于即将到来的这一方法,我们既熟悉又陌生,熟悉的是它同属于溶出的范畴,陌生的是它和传统溶出的区别,接下来小编带大家了解下固有溶出。
一、 固有溶出度的概念
固有溶出速率系指纯固体物质的压片在恒定表面积条件下的溶出速率,用单位时间单位面积溶出物质的量来表示,常用的单位为毫克每分钟每平方厘米(mg•min-1•cm-2)。
固有溶出是药物理化性质的重要参数之一,是药物固有的溶出特性。
而溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂,在规定条件下溶出的速率和程度,单位通常为% 。
溶出度受到制剂辅料、制剂类型、工艺、纯度、介质等因素的影响,不能反映药物自身的特性。
所以与传统溶出相比,固有溶出除了研究对象有所差异外,其溶出的计算方式也是不同。
二、 固有溶出的研究意义
那么为什么要研究药物的固有溶出度,理由大致可以归纳为以下几点:
1、固有溶出可以在一定程度上反映药物的纯度。
2、用于评价原料药不同来源、批次间、不同结晶条件或不同晶型的一致性。
3、用于考察药物不同盐基、晶型、粒度、表面活性剂、pH值等因素对溶出的影响。
4、在一定程度上预测药物制剂的溶出行为,从而预测药物的生物利用度和疗效。
因此,药物的固有溶出速率可以为原料药质量评价、生产工艺的筛选提供数据支撑,为药物剂型的选择和处方的设计提供指导意见。
三、 固有溶出相关法规
美国药典中收载了转盘法和定盘法,并规定了测定方法、实验装置、实验参数及数据处理办法,包括药物压片参数、样品位置、搅拌桨位置、搅拌速度范围等。
欧洲药典EP 9.0,仅收载了转碟法,且未对转速提出建议和要求。
中国国内自2023年4月首次公布《固有溶出测定指导原则》,至今还未正式执行,其内容参考了美国药典,接下来我们就以指导原则中收录的内容,大致了解下仪器装置:
第一法(转盘法)
除将篮轴-转篮组件换成模具-转轴组件外,其他装置和要求与溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)相同。
转盘法压片装置由硬质钢制成的冲头和模具组成。模具底部有3个螺纹孔,用于连接抛光钢材制成的托底平板,使得压制片形成镜面状光滑表面。模具内含空腔(直径约为0.2~1.0cm),用于盛装已称重的待测样品。装样后,将冲头插入模具空腔内,压片。冲头上端有圆孔,方便在试验后插入圆棒从模具中取出冲头。最终可于模具底部制得一定表面积的单面压制片。模具顶部有螺纹,用于与转轴连接。转盘法压片装置及模具-转轴组件在溶出杯中的示意图见图1。
从转盘法仪器装置中描述我们可以抓住几个要点:
a) 压制成片的样品表面应光滑。
b) 模具内径为0.2~1.0cm。
c) 样品应称量。
第二法(定盘法)
定盘法压片装置及模具-转轴组件在溶出杯中的示意图见图2。
定盘法的原理和转盘法原理相同,但装置上有几点区别:
a) 药模具放置位置不同。
b) 溶出杯形状不同。
c) 溶出表面液流来源不同,转盘法的液流动力来源为模具的转动,而定盘法液流动力来源是桨的转动或其它搅拌设备。
四、固有溶出影响因素
1、与溶媒的接触面积
固有溶出第一法规定,方法中模具内的空腔直径约为0.2~1.0cm,这一尺寸和仪器转速决定了实验开始到结束的时间,而法规中规定了整个验证过程应能保证至少覆盖5个取样点,故选择合适直径的模具是我们首要考虑的问题:
• 直径过大,某些样品在溶出过程中可能出现片体崩塌(非崩解)的情况。
• 而直径过小,溶出速度会相对较慢,受气泡等外界因素影响较大。
另一方面,样品在模具中被压成片后都有两个面,一个面与溶媒接触,另一面则需要通过密封垫圈/硅胶垫来隔绝溶媒。
2、冲模压力和时间
固有溶出测试的第一步是先将样品压成片,而片剂的密度对其溶出速度影响很大,而其密度又受压片的压力影响,故最好保证压片压力和时间一致。下图为Copley DISi系列溶出仪固有溶出套件的冲模过程,其冲模压力为15Mpa、时间为1min。
3、样品量的多少
熟悉红外光谱小伙伴应该知道,KBr和样品的添加量会影响压片的厚度和透光率,对于固有溶出的样品压片,也有同样问题,而我们在实验中,最好能保证平行样品的样品量一致并充足,以保证样品间的一致性。
4、平行样品数量
鉴于样品压片的重现性并不是很好,我们在研究样品固有溶出度的时候,最好能保证多个平行样品(至少三个)同时进行,以便更加快速准确的找到其溶出特性。Copley固有溶出测试方案,可同时进行6~8个平行样品的测试。
5、取样量
自动取样器对于多次取样的溶出实验十分重要,因为取样和补液体积的准确性直接影响后续取样时的样品浓度,而由月旭科技推出的DissoMate AS系列溶出自动取样器,以其准确的取样优势(1mL:±0.007;5mL:±0.03;10mL:±0.05)以及针跟随、双泵驱动、取样速度自适应功能,完全就是为固有溶出试验量身定制的。
当然除了上述内容,一些传统溶出方法的影响因素(如温度、转速等)也同样对固有溶出有影响,大家在今后的实验中也要注意。
好了,本期的分享就到这里。了解更多内容,欢迎联系月旭科技销售人员或拨打400-810-6969服务热线,我们将耐心地为您服务。
作者:于睿
排版:赵林
审核:赵桂芝
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