液相液质助力精神药物浓度监测

精神药物包含抗精神病药物（antipsychotic drugs，APD）、抗抑郁剂和心境稳定剂等，在精神疾病治疗过程中发挥着重要作用。抗精神病药物分为典型抗精神病药物(传统抗精神病药物) 和非典型抗精神病药(非传统抗精神病药)两种。典型抗精神病药物以氯丙嗪、氟哌啶醇等为代表的典型抗精神病药。非典型抗精神病药物(又称第二代抗精神病药，atypical antipsychotics，AAs), 包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等药物，与传统抗精神病药物相比，具有作用谱广、疗效好、安全性好等优点，能提高患者的生活质量。但长期或过量的服药会引起患者机体多项检验指标的变化。研究结果发现，精神类药物的不良反应发生率高于心血管类药物、抗肿瘤药物，引起药物不良反应，最多的前3种药物分别为氯氮平、利培酮和奥氮平。

2017版神经精神药理学治疗药物监测，治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)是指在使用药物进行治疗的过程中，观察疗效的同时，定时采集患者的血液，测定药物浓度，探索药物的体内过程，优化治疗方案，实现个体化给药。

TDM指征

TDM的开展必须要有一定的依据，具体指征如下。①对于强烈推荐进行TDM的药物，进行剂量优化或调整后，必须进行TDM；②出于安全原因需要进行TDM的药物(如锂盐或卡马西平)；③不确定患者用药依从性时；④推荐治疗剂量下，临床疗效较差；⑤维持剂量下，病情复发；⑥当患者达到预期临床疗效时，确定患者最佳的个体化治疗浓度；⑦在足够的治疗剂量下，患者病情出现复发；⑧在推荐剂量下，药物治疗有效，但同时伴有药物不良反应；⑨联合使用可能存在相互作用的药物；⑩患者使用假药；⑪存在与药物代谢有关的特征基因(遗传缺陷，基因倍增)；⑫不同种族的患者；⑬体重异常高或低的患者；⑭怀孕或哺乳期患者；⑮儿童或青少年患者；⑯老年患者(＞65岁)；⑰智力障碍患者；⑱法医认定的精神病患者；⑲与神经精神药物有关的刑事案件；⑳存在与药代动力学相关的合并症(肝肾功能不全，心血管疾病)；㉑伴有急性或慢性炎症(感染)的患者；㉒曾做过限制性胃切除或者减肥手术的患者。

样品检测

AGNP发布的精神科TDM指南参考浓度均指血液中总浓度，因为目前没有有效的证据表明，测定血中游离药物的浓度更能使患者获益，且根据现有的技术水平，测定血中游离药物的浓度具有一定的挑战性［3］。所有定量分析方法都必须经过验证，包括选择性、灵敏度、准确度、精密度、提取回收率、重现性和稳定性，如用LC-MS/MS法还需考察基质效应，具体验证步骤可参照2015版《中国药典》第四部通则中的9012生物样品定量分析方法验证指导原则［4］。此外，为确保检测结果的准确度和可靠性，实现不同实验室间的数据互认，建议使用内标法进行检测，以校正在样品处理过程中所引入的误差，同时应定期参加由卫生部临床检验中心组织的TDM室间质评。

目前主流的检测方法包括高效液相色谱法和高效液相串联质谱法，两种方法最主要的差异是检测器不同。前者一般为紫外检测器或二极管阵列检测器，具有较好的检测稳定性，维护成本相对较低，但专属性和灵敏度较后者差；后者的检测器为质谱，具有较好的专属性和灵敏度，但稳定性相对较差，维护成本高，对人员和环境要求较高。

高效液相色谱HPLC

此外，由于丙戊酸的分子结构无紫外特征吸收，且相对分子量较小，使用高效液相色谱法进行检测时，需进行衍生化，操作繁琐；虽然已有文献［5-7］表明，使用LC-MS/MS法也可以进行定量检测，但定量离子对为m/z 143.1→m/z143.0，直接使用母离子进行定量分析，容易受到干扰；因此，目前主流的检测方法为化学发光法，但成本较高。

液质联用LC-MS/MS