学术成果 | 凯莱谱代谢组学平台持续支持环境暴露因素对人群健康影响的队列研究

中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所研究团队继续在环境健康领域权威期刊Environmental Health Perspectives（IF：11.035）发文，基于China BAPE Study 队列，采用非靶向代谢组学和转录组学方法探讨了60-69岁中国老年人有机磷酸酯（OPE）这类常见内分泌干扰物暴露环境与糖代谢标志物之间的关联，进而分析OPE暴露与2型糖尿病之间的关系。其中凯莱谱提供了工业级代谢组学检测分析（往期成果请点击跳转：学术成果 | Cell子刊连发，凯莱谱代谢组学助力国家疾控人群队列研究）。

研究方案：

本研究基于China BAPE Study队列，对60-69岁健康人进行为期5个月的动态指标监测，包括测量17种血液中的OPEs与11种尿液中的OPE代谢产物；4种糖代谢标志物（空腹血糖FPG，糖化血清蛋白GSP，空腹胰岛素FINS和胰岛素抵抗稳态评估HOMA-IR）。并对血清转录组和血清/尿液进行代谢组学分析。

图1 本项目研究方案

研究结果

1、 OPE暴露与糖代谢标志物显著相关

分别对随访队列血清中17种OPE与尿液中11种OPE代谢物和4种糖代谢标志物分析发现有多种OPEs分别与糖代谢标志物有显著相关性（图2A）；经过校正及qgcomp分析发现不同OPEs指标与4种糖代谢标志物的变化具有一致性（图2B）；进一步分析表明TMPP（三羟甲基丙烷磷酸酯）、TPHP（磷酸三苯酯）、TiBP（磷酸三异丁酯）、DBP（磷酸三异丁酯）和DPHP（磷酸二苯酯）等5种OPEs的浓度变化是导致机体糖代谢紊乱风险增加的重要原因（图2C）。

图2 OPE暴露与糖代谢标志物相关性分析

2、 核心OPEs与代谢组、转录组相关性分析

对上述5种核心OPEs指标与血清和尿液代谢组学分析表明，TPHP、TMPP和DBP与血清中小分子肽、辅因子和维生素、能量代谢及核苷酸相关代谢物呈现显著相关性（图3A），与之对应的是通过血清转录组学发现上述3种OPEs同样与转录组的变化紧密相关（图3B）；而与血清不同的是，在尿液中发现DBP、DPHP和TPHP这3种OPEs与包括核苷酸、辅因子在内的大部分代谢物呈现负相关（图3C）。

图3 OPEs与代谢组、转录组相关性分析

3、 OPEs通过生物分子（代谢物、转录本）介导糖代谢标志物的改变

通过CIT分析OPEs、生物分子（代谢物、转录本）和糖代谢标志物之间的关系，发现TMPP、DBP和TPHP可通过多个转录本介导GSP和FPG指标的改变（图4A）；通过代谢组分析发现TMPP、TPHP、DBP和DPHP可以通过多种代谢物来调控FPG、GSP和HOMA-IR的指标变化（图4B）。

4、 IPA分析OPEs影响体内相关代谢通路

通过多组学分析建立AOP模型（有害结局路径模型），OPEs通过分子中间体作用于糖尿病相关代谢通路，比如配体和膜受体（TNF / FasL，IR，TNFR和GLUT4）的异常改变，会干扰下游信号转导和代谢途径（PI3K-AKT信号传导，IR信号，PPAR α/RXRα激活和TCA循环等生物过程），且已经有研究表明上述途径的改变会导致2型糖尿病的发生（图5）。

图5 AOP模型与OPE暴露的不良结局及潜在诱导2型糖尿病的生物学机制

小结

通过多组学探索性研究发现，几种OPEs可能独立且联合地与异常糖代谢相关。由于OPEs在中国的广泛应用，加上持久性和流动性的特性，导致OPE的生物蓄积性不断增加，可能导致中国人群中2型糖尿病风险升高。本研究将OPE暴露与2型糖尿病关联分析，包括一系列相关代谢途径的的激活，包括MIE途径（例如IR，TNFR和PAR）和多个下游KE途径的扰乱（例如PI3K / AKT，PPAR α/RXRα激活和胰岛素分泌）。研究结果拓展了中国老年人2型糖尿病病因的环境基础知识，并阐明了公共卫生中化学品安全与非传染性疾病之间的联系证据。

1.  Enmin Ding; Fuchang Deng; Jianlong Fang; Tiantian Li; Minmin Hou; Juan Liu,; Ke Miao; Wenyan Yan; Ke Fang; Wanying Shi; Yuanzheng Fu; Yuanyuan Liu; Haoran Dong; Li Dong; Changming Ding; Xiaohui Liu; Krystal J. Godri Pollitt; John S. Ji; Yali Shi; Yaqi Cai; Song Tang; Xiaoming Shi; Association between Organophosphate Ester Exposure and Insulin Resistance with Glycometabolic Disorders among Older Chinese Adults 60–69 Years of Age: Evidence from the China BAPE Study, Environmental Health Perspectives, 2023, 4. DOI:10.1289/EHP11896