【推荐阅读】免疫疗法在研究和治疗中的应用

本文为美国约翰·霍普金斯大学医学院（马里兰州巴尔的摩）放射科的助理教授Aline Thomas博士的访谈记录。

问：Aline，当人们想到免疫疗法时，会想到癌症，但实际上，免疫疗法的应用要广泛得多。除了癌症，您认为它在哪个领域最有潜力？

答：在癌症应用中，我们利用免疫疗法来调动患者自身的免疫细胞去攻击癌细胞，起初，即一个世纪以前，癌症免疫疗法面临怀疑，而如今已有不止一种“癌症疫苗”获批临床使用，由此可见，这是一项惊人的成就。

尽管如此，但大多数获批的免疫疗法都试图反其道而行之，即阻碍患者的细胞遭受攻击。某些情况下，免疫细胞会攻击它们不该攻击的对象。在这方面，免疫疗法最常见的应用是减缓多发性硬化症和I型糖尿病等自身免疫疾病的病程发展。

还有一些情况下，免疫细胞会反应过度。例如，我们使用抗炎症药物和免疫抑制剂来缓解和抑制细胞因子风暴，因为细胞因子风暴是导致新冠肺炎等感染以及脊髓损伤等创伤的诸多严重并发症的原因。

有时，我们想欺骗免疫细胞，使其忽略或最好是接受某种有益的疗法——例如，最常见的是，使用免疫抑制剂来促进细胞和器官移植。此外，还需要提到的是，人体对一些长期治疗药物的耐药性也可能存在免疫成分，许多研究试图对这些药物加以设计，使其躲过免疫细胞的侦测。

问：尽管免疫疗法已存在了一个多世纪，但在过去的几年，该疗法经历了巨大的发展。您能否列举其中一些里程碑事件？

答：如果将绿茶等具有天然抗炎和免疫细胞修饰特性的草药疗法考虑在内，可以说免疫疗法已存在数千年了。19世纪初开始，我们在分离和鉴定这些草药的活性成分方面取得实质性进展，从而研发出第一代现代免疫调节药物。不久之后，现代制药公司开始出现，它们开发了多种以化学方式修饰天然化合物的方法，用以提高这些化合物的效力并减少其副作用，其中最值得一提的是1897年的阿司匹林。此外，大约在同一时期（1891年），还首次出现了一种使用灭活细菌来刺激免疫细胞攻击肿瘤的癌症疫苗。之后出现的一系列药物和疗法在作用模式上更具特异性，但必须提到的是，下一个重大里程碑是20世纪60年代开发出的用于减缓移植排斥反应的免疫抑制药物。随后几年，发现其中许多药物对自身免疫性疾病患者也是有效的。为此，美国食品药品管理局（FDA）于1986年批准首个单克隆抗体药物Orthoclone OKT3上市。此外，尽管细胞疗法很早即获得尝试，并在许多疾病的临床前模型中取得成功，但直至近期才被批准用于临床应用。例如，十多年前，Sipuleucel-T获批用于对患者自身的免疫细胞进行修饰，以攻击癌细胞。此外，同样具有里程碑意义的是，2017年，首次出现的两种工程免疫细胞（CAR-T）疗法获得癌症治疗应用批准。

问：影像学在免疫治疗中的作用有哪些？

答：在临床上，影像学在免疫治疗中的应用主要包括检查疾病是否恶化，例如，检查多发性硬化患者是否出现新的病变，或者癌症患者是否发生病灶转移。这是因为，现有的成像方法对导致这些疾病的分子和细胞极不敏感。某些情况下，我们需要使用金属试剂对免疫细胞进行“标记”，以追踪这些细胞。通过这种方法，我们可发现免疫细胞如何在全身移动，如何获得相应线索以获知是否需要进行攻击。尽管如此，我们并不能通过这种方法来发现这些线索是什么，以及免疫细胞如何根据这些线索作出反应（或作出哪些反应）。

目前，我们可使用靶向成像探头，通过更具特异性的标志物来监测免疫细胞的反应。这些探头已用于监测与炎症和免疫细胞激活/失活相关的生物学过程，例如，从葡萄糖代谢，到外周型苯二氮卓受体表达——相应探头FDG（氟脱氧葡萄糖）和TSPO（易位蛋白）可以说是目前临床试验中用于监测癌症免疫治疗和炎症疾病进展的最受欢迎的分子成像生物标志物。

问：影像学在免疫治疗研究中又有哪些作用呢？

答：对于临床前研究，我们开发了多项成像技术来监测治疗过程本身——无论是小分子药物治疗还是细胞治疗。我们使用这些技术来了解药物走向是否是我们希望的方向，即针对患病组织或免疫细胞，而非针对其他可能发生副作用的器官和组织。我们还成功地证明了，与候选疗法靶向相同分子的成像探头可成为预测这些疗法是否有益并衡量其治疗效果的有力工具。其中大部分新进展围绕于正电子发射断层扫描技术，这是一种用于检测相应探头或疗法相关辐射的成像技术。然而，还有越来越多的探头正在开发中或者被转用于核磁共振成像技术，这将有助于我们极大地扩展这些成像生物标志物未来在患者群体的可及性。

问：您的研究对象不仅包括免疫疗法，还包括生物标志物。在此背景下，两者为何如此重要？

答：我对成像生物标志物的探索源于我在开发疗法方面的研究。在研究生学习期间，我努力寻找特定的成像生物标志物，以便根据这些生物标志物，评估我所开发的免疫疗法在患者身上如何发挥作用/发挥多大的作用。在临床前研究中，有许多工具可帮助科学家更好地了解疾病及其治疗方法，但这些工具并不能用于患者。这一局限导致我们无法快速完成候选疗法的转化以及从多个获批疗法中进行选择。如果有足够的时间，我们就能够确认某种疗法是否对患者有效。然而，对于那些能够从免疫治疗中获益的癌症患者、自身免疫性疾病患者或移植患者来说，时间非常紧迫。在我们目前所需的决策时间内，他们的生活质量可能会发生巨大变化，到那时，他们可能没有条件去接受本应有效的替代或组合治疗。除此之外，我们很难查明特定疗法不起作用的原因。我相信，成像技术所提供的信息将帮助我们简化医疗决策、找到将让患者获益的疗法，并更快地确定特定疗法是否无效。

受访人简介：

Aline Thomas博士目前是约翰·霍普金斯大学医学院（马里兰州巴尔的摩）放射科的助理教授。在此之前，她在麻省理工学院（马萨诸塞州剑桥）获得生物和化学工程两个学士学位，并在西北大学（伊利诺伊州埃文斯顿）获得生物医学工程专业（主修聚合物基生物材料）博士学位。此外，她还在佐治亚理工学院（佐治亚州亚特兰大）接受了免疫工程博士后培训，并在约翰·霍普金斯大学接受了分子MRI博士后培训。她的研究项目结合采用生物材料、计算方法和分子成像技术来开发新的免疫疗法以及用于评估这些免疫疗法的可转化成像生物标志物。