【小默有礼】BPM系列第2讲：生物制药中的原材料监管法规及风险

在上一期的药用原材料系列中小默为大家介绍了生产用原材料在生物制药生产中的重要性。在这一期中，小默将带领大家走进生产用原材料的法规环境，为大家介绍相关的法规监管要求以及如何识别原材料的风险。 

原材料法规环境

随着生物制剂行业的高速发展，尤其是新型治疗药药物产品的大量涌现，此类产品的组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，国内外的监管机构都已经意识到针对此类制剂产品的监管不仅仅需要关注原液和辅料，更需要关注生产过程中所使用的原材料质量和风险。

今天小默就为大家罗列了药监机构对于原材料监管的法规要求：

2010年,《药品生产质量管理规范》

2012年5月,《ICH Q11 药物的开发和生产》

2015年,《欧盟 2015/C95/02 辅料的正式风险评估》

2016年6月15日，《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》ICH

2017年11月22日，《新型治疗药物产品的生产质量管理规范指南》

2017年12月18日，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，NMPA 2017年第216号通告

2018年7月13日《临床试验用药物生产质量管理规范》（征求意见稿）

2019年6月29日发布，2019年12月1日起施行《中华人民共和国疫苗管理法》（2019年修订）

（2019年修订）2019年8月26日发布，2019年12月1日起施行《中华人民共和国药品管理法》

2020年1月22日发布，2020年7月1日起施行《药品生产监督管理办法》

2020年12月1日起实施《中国药典》（第十一版）三部

2020年9月，《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》

2020年9月发布《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》（ 征求意见稿）

2020年10月1日起实施《生物制品注册分类及申报资料要求 (试行)》

2020年11月01日起生效《细胞、基因和组织工程产品的辅助材料》

2020年12月1日起实施《中国药典》（第十一版）三部 – 通则 药品生产用原材料及辅料质量控制

法规具体内容举例

是不是看花了眼？小默从上面的法规中挑出了以下几条具有代表性的法规内容为大家详细介绍：

01

欧盟ATMP（新型治疗药物产品） GMP指南中明确要求，需要基于风险评估对原材料进行管理：

- 应确保原材料质量；

- 应明确原材料在生产过程中的用途；

- 应有合适的评估流程，确认风险控制措施（例如 供应商确认、物料功能性测试等）可以有效消除并缓解风险。

02

《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》中则指出：

- 在原材料的选择方面需要评估其安全性；

- 评估原材料是否存在导致细胞突变或致敏的可能性，并应开展工艺去除效果验证和安全性风险评估，必要时需对原材料残留量进行放行检测；

- 对于生物来源的原材料，需进行全面的外源因子检测，并应考虑到技术发展对新型外源因子的认知。

03

《中国药典三部通则 -药品生产用原材料及辅料质量控制》指出：

- 生物制品的生产工艺复杂，易受多种因素影响，且生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料。

- 生物制品组成成分复杂，且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。

- 需要对生物制品生产原材料和辅料进行严格的质量控制。

原材料风险及识别

监管方已经明确指出原材料是有风险的，那么原材料的风险到底是什么呢？如何精准识别这些风险呢？

小默结合了药监机构发布的法规指南和生物制品生产过程中原材料的使用、供应情况，总结出原材料管理的风险可以分为以下几个方面：

比如MA中较典型的“物料的微生物特征”，我们需要就这个点问自己几个问题：

■ 这个原材料本身是否会促进微生物的生长或是原材料本身就是一种抑菌剂？

■ 原材料是否是无菌生产工艺？原材料是否会有微生物的限度检测？

根据企业自身不同的答案，可能会发现不同的风险点。

在这个过程中，我们会发现，有很多信息是不清晰、不可得的，尤其是在原材料属性和供应链方面。所以我们可以看到，原材料虽小，但它涉及了制剂方、供应商、生产商的多方信息，而这些信息的不对等，会带来不容小觑的风险。

那小默是如何支持大家进行风险管理的呢？默克BPM（BioPharma Material），也就是我们常说的生产用原材料，与普通原材料相比，BPM配套的完整合规体系能做到信息透明，帮助企业降低风险，提高原材料的管理效率。

默克为您提供以下生产用原材料BPM及Emprove®档案库支持：

上面罗列的这些风险点，是行业的经验之谈，可以根据企业自身不同的生产工艺以及制剂特点来做评估，以进行相应的调整。那么具体要怎么评估呢？后面的推送中小默将进一步为大家带来系列化推送，其中包含详细的风险评估方法以及风险减缓措施，并分享具体的风险管理案例，请持续关注！

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