中国队的声音丨加速新冠抗体药物的开发

根据WHO官网公示，自19年疫情暴发以来，新冠已造成全球6亿多人的感染以及6百多万人的死亡。^[1]由于国内防疫政策的调整，小编相信近期大家津津乐道的话题一定是围绕着“如何准确使用布洛芬和对乙酰氨基酚”、“还要不要做核酸”或是“如何进入决赛圈”。殊不知，钟南山院士表示，虽然奥密克戎传播力很强，但致病后多为轻症，大家无需担心。

图1 新冠病毒

然而，对于轻中乃至重症患者，来自全球的科学家都在和时间赛跑，竞相开发有效的药物和治疗方法以遏制疾病传播并控制疫情。在目前已开发的治疗方案中，抗病毒小分子制剂、免疫调节剂、蛋白酶抑制剂和康复者血浆中和抗体疗法对于不同疾病阶段的患者都获得了不同的结果。

其中从新冠康复者或其他来源血浆的COVID-19中和抗体已被越来越多的采用，并有更多证据表明它是最有希望的治疗方案之一，尤其是对于轻度至重度感染患者，以及作为幼儿和65岁以上老年人易感人群的预防措施。^[2]

图2 etesevimab (来自网络)

21年2月10日，礼来宣布美国食品药品监督管理局（FDA）授予700 mg的bamlanivimab和1400 mg的etesevimab紧急使用授权（EUA），该双抗体疗法被授权用于治疗近期被确诊为轻中度COVID-19且伴有进展为重度COVID-19的高风险患者。但由于美国疾控中心（CDC）监测到新冠病毒的变异毒株，相关部门于当地时间2021年6月25日宣布在美国暂停供应双抗体疗法直至另行通知。

在COVID-19疫情发生之初，君实生物与中国科学院微生物研究所（IMCAS）携手抗疫，共同开发了新冠病毒中和抗体etesevimab。随后，礼来制药从君实生物引进了etesevimab，君实生物继续主导大中华地区的开发活动，礼来制药主导全球其他地区的开发活动。etesevimab（JS016）是一种重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结合域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。

图3 新冠病毒刺突蛋白结合人ACE2受体机制 (来自网络)

虽然该双抗疗法目前暂停供应，但是在开发JS016过程中使用的开发策略依旧可以借鉴，JS016的开发路径采取了加速战略，将DNA-IND的研发时间从典型的12-18个月行业平均时间缩短到只有4个月。

该策略使用以下方法：

①200L的生物反应器生产规模，采用瞬时转染的CHO细胞系，以支持临床前、IND-标签的药代动力学研究和早期CMC开发。

②利用mini-pool方法提供Ⅰ期临床实验。

③利用已建立的的单克隆工作细胞库（WCB）生产的产品提供后期和关键试验材料。

中国食品药品鉴定研究院（NIFDC）和君实生物在期刊《mAbs》上联合发表了文章^[3]，研究团队采用3批次方法，对比了上述3种工艺生产的JS016的理化和生物学特性（如表1），结果显示在包括工艺性能、结构表征、纯度杂质、生物活性和压力下的降解稳定性上，3种工艺大体相似。这表明在特殊情况下，可以使用这种策略来加速生物药的开发。

表1 三种工艺细胞培养概况

在纯度分析部分，研究团队使用ProteinSimple品牌的Maurice产品进行了还原和非还原样品的CE-SDS分析以及样品等电点的测定。Maurice全自动蛋白质表征系统是大分子蛋白药物分子量大小和电荷变异体的金标准，同时具备CE-SDS和icIEF两种检测模式，双模式皆符合2020版药典。（图4）

图4 Maurice

结果显示，除了微小的差异外，还原和非还原的CE-SDS图谱高度一致（如图5和图6）。在Proc-A工艺样品还原CE-SDS图谱中，HC后的杂质峰降低了约0.8%。该杂质峰经还原质谱和肽图分析确认是LC Cys216和HC Cys222间的HC和LC的硫醚键。此外，Proc-B和Proc-C工艺样品主峰前的杂质峰水平比Proc-A工艺高约0.7%，原因是形成了低水平的HHL片段。

图5 不同工艺产品的还原CE-SDS图谱

图6 不同工艺产品的非还原CE-SDS图谱

参考文献

[1]https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

[2] Yang L ,  Liu W ,  Yu X , et al. COVID-19 Antibody Therapeutics Tracker: A Global Online Database of Antibody Therapeutics for the Prevention and Treatment of COVID-19[J]. Antibody Therapeutics, 2020.

[3] Xu G ,  Yu C ,  Wang W , et al. Quality comparability assessment of a SARS-CoV-2-neutralizing antibody across transient, mini-pool-derived and single-clone CHO cells[J].

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