必追的国自然热点！代谢重编程—生命活动的“变速器”

国自然一直以来都是学术界的风向标，以国自然热点为课题方向，能有效提高国自然申请的中标率。为此我们策划了“必追的国自然热点”系列文章，精选了2022年国自然中标项目中的7个热门课题 (乳酸化修饰、免疫调控、血管功能、干细胞、细胞自噬、代谢重编程、线粒体等) 进行详细解读，希望能为大家带来启发。

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第一弹：代谢“白天鹅”——乳酸化修饰 

第二弹：空间蛋白质组学，打开“组织微环境”的黑匣子

第三弹: 强强联合——线粒体与新型酰化修饰

第四弹：水乳交融——免疫代谢与新型酰化修饰

代谢是生物体维持生命的化学反应的总称，是不断进行物质和能量交换的过程，如果将生物体比作一辆行驶中的汽车，那么代谢就是这辆汽车的发动机工作系统。代谢重编程则像汽车在不同路段改变行驶速度的 “变速器”，引导着生命活动的变化，参与多种生理及疾病的发生发展。

代谢重编程指细胞为对抗不同环境而改变能量需求，而这种能量需求的改变需要改变代谢机制以达到增加或减弱合成反应来抵御外界环境胁迫、赋予细胞新功能的目的。肿瘤发生过程中的 “瓦伯格效应 (Warburg effect) ” 是目前研究最为广泛的细胞代谢重编程模式之一，癌细胞通过自主改变各种代谢途径流量，以满足增加的生物能量和生物合成需求，并减轻癌细胞增殖和存活所需的氧化应激[1]。在其它疾病或衰老、分化、炎症、免疫、应激等生理过程中，代谢重编程现象也普遍存在，包括糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等，与疾病的发生与进展息息相关，且其相关信号通路上的关键蛋白也可成为药物的作用靶点[2]。

图1 百年经典理论：瓦伯格效应

近年来，与代谢重编程相关的研究从最开始的肿瘤研究逐渐到其它疾病及生理过程中的新发现，越来越受到研究者们的青睐，并不断有高分成果涌现。并且近几年国家自然科学基金的资助项目中，代谢重编程相关项目的数量及占比增势显著，已成为生命科学及基础医学研究的重大热点方向之一。

图2 此图由青椒医学公众号整理，来源：基金委信息

小编为大家整理了几个与代谢重编程相关的高分综述，从这些高分综述中，可以更全面地理解、更直观地体会代谢重编程的重要作用以及其研究的重要切入点。

01.  Protein & Cell 代谢重编程和表观遗传修饰对癌症的影响

代谢重编程与表观遗传学改变是肿瘤的两大重要特征，二者之间存在广泛的相互调控关系。一方面，代谢物水平的改变影响表观遗传修饰酶及辅因子的活性或底物丰度，从而参与表观遗传学调控；细胞代谢产生的多种中间代谢产物，也可作为底物或辅助因子修饰染色质及蛋白质。另一方面，表观遗传修饰酶的表达或活性改变也会对细胞的代谢产生广泛的影响，导致免疫逃逸或阻碍免疫监测等，在肿瘤进展中发挥重要作用。2021年在Protein & Cell发表的题为"Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer" 的综述长文，全面概括了肿瘤进程中代谢重编程与乳酸化 (lactylation) 、乙酰化 (acetylation) 、琥珀酰化 (succinylation) 、3-羟基丁酰化 (β-hydroxybutyrylation) 等重要表观遗传修饰的关联和作用机制[3]。

图3 代谢与表观遗传学调控

02. Nat Metab 代谢重编程与细胞衰老间的恶性循环

衰老细胞和全身代谢之间的相互作用是动态的。衰老细胞会破坏多种组织的代谢稳态，而这些变化反过来又会促进衰老，形成恶性循环，从而导致各种代谢疾病的发生。所有衰老细胞最终都表现出复杂的、多成分的衰老相关分泌表型，非自主地改变邻近细胞的行为和组织微环境。而几种形式的代谢重编程应激既可以导致衰老，也可以影响衰老相关分泌表型。2021年10月18日，美国塔夫茨大学的Christopher D. Wiley教授和巴克老年研究中心的Judith Campisi教授在Nature Metabolism上发表了题为 “The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention” 的综述文章，为我们详细梳理了代谢与衰老间联系，并为衰老干预措施的开发提供了建设性意见[4]。

图4 代谢与细胞衰老的关系

03. Nat Rev Cardiol 肿瘤心脏病学-代谢重塑下的研究新热点

心血管疾病和癌症是世界上发病率和死亡率的两大原因。这两个看似不同的疾病过程却是存在紧密的关联。今年6月，心血管领域顶刊 Nature Revieus Cardiology 上发表了题为 Cardio-onco-metabolism: metabolic remodelling in cardiovascular disease and cancer 的最新综述文章，从代谢的角度，深度描绘了心血管疾病与癌症发生发展间-千丝万缕的生物学机制。代谢是心血管疾病和癌症共同的中心机制，代谢重新编程在心血管疾病和癌症中相互影响的认识日益增长，为肿瘤心脏病学 (cardio-oncology) 这一新兴领域的内在机理研究，提供了理论依据和方向。而新陈代谢中的开关不仅对能量消耗有影响，而且特定的底物也可以作为信号因子发挥作用。蛋白质的翻译后修饰与能量底物代谢有关，在信号传递、基因表达、蛋白质稳定性和相互作用以及酶动力学的调节中起着关键作用。从而形成 “代谢重塑-蛋白质翻译后修饰-心脏肿瘤” 通路，影响机体健康[5]。

图5 肿瘤与心脏代谢重塑的相关性

04. Cell Stem Cell 干细胞分化中的代谢重编程

多年来，干细胞代谢被视为细胞命运状态的副产物，而不是一种积极的调节机制。然而，人们越来越认识到代谢重编程与生长发育、分化以及自我更新相关的表观遗传变化之间的重要关系。发表于Cell Stem Cell 的Metabolic Reprogramming of Stem Cell Epigenetics文章，综述了糖酵解和氧化过程中产生的代谢物如何用于导致表观遗传修饰和转录调控的酶促反应。并讨论了“代谢重编程”如何在原始和启动的多能状态、细胞重编程以及造血和骨骼肌组织干细胞的背景下促进全面且复杂的表观遗传变化[6]。

图6 代谢与细胞分化及重塑

05. Mol Cancer 代谢重编程与免疫应答

肿瘤和免疫细胞的代谢重编程之间的影响是肿瘤免疫应答公认的的决定因素之一。越来越多的证据表明，肿瘤代谢不仅在维持肿瘤发生和生存中起着关键作用，而且还可以通过释放代谢产物来影响免疫分子 (如乳酸、PGE2、精氨酸等) 。2021年4月发表于Molecular Cancer 的The cancer metabolic reprogramming and immune response 表明，实际上肿瘤和免疫细胞之间的这种能量相互作用导致了肿瘤生态系统中的代谢竞争，限制了营养的有效供给，并导致微环境酸中毒，从而阻碍了免疫细胞的功能。更有趣的是，在维持体内各种类型免疫细胞稳态的过程中，代谢重编程也是必不可少的。目前，越来越多的研究指出，免疫细胞在增殖、分化和执行效应器功能的过程中会发生代谢重编程，这对免疫应答至关重要[7]。

图7 免疫细胞的代谢重编程特征

除了这篇文章之外今年3月，在Cell Metabolism及Cancer Immunology Research发表的综述文章Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging和Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited，也均详细论述了代谢重编程调控T细胞在感染、肿瘤及衰老过程中的重要作用[8-9]。

参考文献

[1] Martínez-Reyes I, et al. 2021.Cancer metabolism: looking forward. Nat Rev Cancer. 

[2] Fanucchi S, et al. 2021.The Intersection of Epigenetics and Metabolism in Trained Immunity. Immunity. 

[3] Sun L, et al. 2022.Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer. Protein Cell. 

[4] Wiley CD, et al. 2021.The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nat Metab. 

[5] Karlstaedt A, et al. 2022.Cardio-onco-metabolism: metabolic remodelling in cardiovascular disease and cancer. Nat Rev Cardiol. 

[6] Ryall JG, et al. 2015. Metabolic Reprogramming of Stem Cell Epigenetics. Cell Stem Cell. 

[7] Xia L, et al. 2021.The cancer metabolic reprogramming and immune response. Mol Cancer.

[8] Møller SH, et al. 2022.Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging. Cell Metab. 

[9] Han C, et al. 2021.Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited. Cancer Immunol Res. 

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