必追的国自然热点④！水乳交融——免疫代谢与新型酰化修饰

2022-11-20 04:41:20, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

国自然一直以来都是学术界的风向标，以国自然热点为课题方向，能有效提高国自然申请的中标率。为此我们策划了“必追的国自然热点”系列文章，精选了2022年国自然中标项目中的7个热门课题 (乳酸化修饰、免疫调控、血管功能、干细胞、细胞自噬、代谢重编程、线粒体等) 进行详细解读，希望能为大家带来启发。

往期速览

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第一弹：代谢“白天鹅”——乳酸化修饰

第二弹：空间蛋白质组学，打开“组织微环境”的黑匣子

第三弹: 强强联合——线粒体与新型酰化修饰

免疫代谢 (Immunometabolism) 是指复杂的体内微环境影响免疫细胞的代谢，进而影响免疫细胞功能的过程[1]。免疫代谢将代谢重编程与免疫调控联系起来，对其的研究，解决了许多生物学对免疫细胞发育，命运和行为的问题。此外，操作免疫细胞代谢已成为疾病靶标发现和药物开发的重要手段。利用免疫细胞重编程治疗自身免疫性疾病，表现出更有利的治疗效果和更大的靶标稳定性[2]。

图1 免疫系统与代谢

代谢对免疫细胞功能的影响，很大程度上归因于代谢物通过蛋白质翻译后修饰 (PTMs) 途径影响蛋白功能，进而调控免疫细胞功能[3]。尤其是由脂肪酸和葡萄糖代谢的中间产物，如乳酸、巴豆酰CoA等介导的新型酰化修饰，在免疫系统功能诱导、维持和调节中发挥核心作用[2]。

图2 蛋白质翻译后修饰与代谢重编程

正因如此，免疫代谢及翻译后修饰，一直是国自然基金中的重点内容。据统计，免疫调控连续两年中标数量超过850项，2020~2022年新型酰化修饰 (Kla、Kcr、Ksucc、Kma等) 相关项目中标国自然171项，其中获批重大项目4项。2022年乳酸化获批基金数量相比2021年提升5倍，发展迅猛。

(右图：青椒医学公众号整理，信息来源：国自然基金官网)

新型酰化修饰是免疫代谢中重要的驱动因素，那么如何结合新型酰化修饰开展研究？5篇经典应用，为大家的国自然申请和研究开展提供参考。

01. 乳酸化修饰

Nature：乳酸和乳酸化修饰在巨噬细胞极化调控新机制

Cell：红细胞泛素酶体乳酸化修饰导致的线粒体滞留引发系统性红斑狼疮

Mol Cell：乳酸化驱动的 METTL3 介导的 RNA m6A修饰促进肿瘤浸润性骨髓细胞的免疫抑制

02. 琥珀酰化修饰

Nature：琥珀酸盐调节炎症和琥珀酰化修饰

03. 丙二酰化修饰

Nat Comm：GAPDH丙二酰化修饰调节巨噬细胞炎症信号

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1）Nature：乳酸和乳酸化修饰在巨噬细胞极化调控新机制

乳酸是糖酵解的代谢分子，在免疫调节中发挥了关键作用。2019年10月，芝加哥大学的赵英明教授 (景杰生物首席科学顾问) 在Nature发表题为“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation” 的研究性论文，创造性的提出了乳酸可以作为蛋白质乳酸化修饰的供体分子这一发现，对蛋白质翻译后修饰进行了重要的补充。在研究中，研究者发现脂多糖 (LPS) 刺激后的巨噬细胞糖酵解通路会发生上调，进而诱导了细胞的乳酸的堆积。在促进组蛋白乳酸化修饰的P300修饰酶的作用下，组蛋白会发生广泛的乳酸化修饰，而后研究者证明了这些乳酸化修饰的组蛋白所结合的基因与巨噬细胞极化密切相关。

图 LPS诱导的巨噬细胞组蛋白乳酸化修饰与基因调节

2）Cell：乳酸化修饰导致的线粒体自噬障碍引发系统性红斑狼疮

异常的红细胞会引起免疫细胞的激活，并被证明在系统性红斑狼疮 (SLE) 中发挥着关键作用，然而其背后的具体分子机制仍未被阐释。2021年Cell发表题为"Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE" 的研究成果。研究发现在SLE患者中，程序化线粒体去除 (哺乳动物红细胞生成的标志) 存在缺陷，且在SLE原红细胞中观察到了代谢重编程事件，即糖酵解的增强和氧化磷酸化功能的减弱。受到赵英明教授的乳酸化修饰的启发，研究人员将乳酸化修饰与其研究进行了结合，并证明了在红细胞成熟过程中，SLE患者的红细胞内上调的乳酸分子通过乳酸化修饰诱导泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 的失活，进而引起红细胞内的线粒体自噬清除功能的下降。而异常的红细胞被巨噬细胞摄取后，线粒体DNA会刺激cGAS/STING炎症信号，促进I型干扰素的产生，最终导致SLE的发生。

图乳酸化介导线粒体自噬缺陷导致SLE的发生机制

3）Mol Cell：乳酸化驱动RNA m6A修饰促进肿瘤免疫抑制

浸润髓系细胞 (TIMs) 在肿瘤中的免疫抑制性功能受到了研究者们的广泛关注。研究者在患有结肠癌患者的组织样本中观察到了TIMs中的METTL3的表达上调，并在髓系METTL3缺失的小鼠模型中观察到了肿瘤的生长受到限制。而后以肿瘤微环境中乳酸作为切入点，研究者发现乳酸可以促进TIMs中的组蛋白乳酸化修饰，进而驱动了METTL3基因的表达。METTL3作为RNA m6A修饰的关键酶，其高表达会导致JAK1的mRNA上m6A修饰水平增加并提高翻译效率。JAK1促进了STAT3的磷酸化，进而导致促癌基因的表达，最终驱动癌症的发展。

图研究模式图

4）Nature : 琥珀酸盐调节炎症和琥珀酰化修饰

琥珀酰化修饰是对线粒体TCA循环中琥珀酰辅酶A功能的重要补充。在炎症疾病中，受到LPS刺激的巨噬细胞会将自身的核心代谢从氧化磷酸化切换为糖酵解，导致TCA循环中的中间产物琥珀酸盐 (亦是琥珀酰辅酶A的重要来源) 浓度会出现显著的升高。2013年Nature发表了题为“Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β via HIF-1α” 的研究性论文，研究者将琥珀酸盐与巨噬细胞的炎症反应以及蛋白质的琥珀酰化修饰进行了关联，发现琥珀酸盐可以作为炎症的危险信号分子促进炎性细胞因子IL-1β的释放，并同时驱动细胞内的蛋白发生琥珀酰化修饰，其中线粒体蛋白的琥珀酰化修饰水平发生了显著的上调。

图研究模式图

5）Nat Comm: GAPDH丙二酰化修饰调节巨噬细胞炎症信号

丙二酰化修饰以柠檬酸盐来源的代谢底物丙二酰-CoA作为反应底物，修饰于蛋白质的赖氨酸残基上，而后通过调整电荷属性影响蛋白结构与功能。在2019年发表于Nature Communications题为“Malonylation of GAPDH is an inflammatory signal in macrophages” 的研究中，研究者发现参与糖酵解代谢的GAPDH蛋白丙二酰化修饰可以调节巨噬细胞的炎症反应。在LPS诱导24h后，巨噬细胞内的丙二酰-CoA的含量显著上升，在全蛋白质水平上赖氨酸丙二酰修饰水平明显上调。通过丙二酰化修饰组学的分析，作者将研究聚焦到了GAPDH，并通过实验证明了GAPDH的丙二酰化修饰会增强巨噬细胞的糖酵解功能以及解除TNFα促炎因子的转录抑制功能，进而增强了巨噬细胞的炎症表型。

图研究模式图

免疫调节与机体的代谢重编程有着紧密的联系，而新型酰化修饰作为两者之间的媒介，成为它们相互交流的桥梁以及关键的驱动力量。可以预见的是，随着新型酰化修饰在生理、病理过程中的重要作用被人们逐渐所认识，以新型酰化修饰为切入点，去探索免疫代谢背后的分子机制会是一个非常好的选择。此外，新型酰化修饰与免疫代谢都作为国自然的热点研究方向，强强结合势必为成为国自然申报的不错选择！

景杰生物作为翻译后修饰组学领域的领跑者，拥有数十种新型酰化修饰抗体和最齐全的新型酰化修饰组学质谱检测，可以助力于大家开展多个领域的研究。如果您想了解新型酰化修饰产品和服务的更多信息，请拨打科服热线400-100-1145或咨询景杰生物销售工程师。

下期我们将关注国家政策导向的前沿热点——代谢重编程。精彩内容，扫描二维码关注我们吧~

参考文献

1. O’Neill LAJ, et al. 2016, A Guide to Immunometabolism for Immunologists. Nat Rev Immunol.

2. Claire Mazumdar, et al., 2019, The Untapped Opportunity and Challenge of Immunometabolism: A New Paradigm for Drug Discovery. Cell Metabolism.

3. Diskin C, et al. 2021, Modification of Proteins by Metabolites in Immunity. Immunity.

4. Zhang D, et al. 2019, Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lactylation. Nature.

5. Caielli S, et al., 2021, Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE. Cell.

6. Xiong J, et al. 2022, Lactylation-Driven METTL3-Mediated RNA M6A Modification Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Myeloid Cells. Mol Cell.

7. Tannahill GM, et al. 2013, Succinate Is an Inflammatory Signal That Induces IL-1β through HIF-1α. Nature.

8. Galván-Peña S, et al. 2019, Malonylation of GAPDH Is an Inflammatory Signal in Macrophages. Nat Commun.

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