Mol Cell | 浙大医学院王青青/来利华/丁克峰团队揭示乳酸化调控RNA m⁶A修饰促进肿瘤的免疫抑制

景杰生物 | 报道

乳酸化修饰 (lactylation) 为芝加哥大学赵英明教授团队于2019年在Nature杂志首次报道的一种组蛋白翻译后修饰，发挥着基因转录调控的功能[1]。后续研究进一步证实，蛋白质乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，参与糖酵解相关细胞功能[2]、巨噬细胞极化[3]、神经系统调控[4]、水稻谷粒发育[5]等重要生命活动。最近 (3月17日)发表在代谢领域顶刊 Cell Metabolism (IF=27.29) 上的研究还发现组蛋白乳酸化修饰可以调控糖酵解相关通路，形成“代谢-表观-代谢”循环，影响阿尔兹海默症的发生 (点击跳转：Cell Metab | 袁增强/孙露洋团队联合揭示组蛋白乳酸化驱动阿尔茨海默症发生)[6]。然而，目前有关乳酸化修饰研究尚处于初期阶段，其调控机制尚待进一步发掘。

2022年3月22日，浙江大学医学院王青青教授、来利华副教授与浙大医学院附属二院丁克峰教授团队合作在Molecular Cell (IF=17.97) 上发表了题为Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells 最新研究成果，该研究揭示了乳酸化修饰调控肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制功能介导肿瘤的免疫逃逸。景杰抗体PTMab^®为该研究提供了乳酸化抗体。

肿瘤微环境 (TME) 是一个复杂的生态系统，包含具有促肿瘤和抗肿瘤作用的免疫细胞，显着影响免疫治疗的结果。肿瘤浸润髓系细胞 (TIMs) 在免疫抑制性微环境的形成和维持中发挥关键作用。RNA的m⁶A修饰主要由甲基转移酶复合体 (methyltransferase complex, MTC) 进行催化，MTC中甲基转移酶3 (METTL3) 是具有催化活性的关键蛋白。METTL3在多种类型的肿瘤细胞中被证实发挥促癌作用，但在调控TIMs功能中的作用仍不清晰。

研究者首先分析了METTL3在肿瘤样本及其邻近正常组织中的表达，发现在TIMs中表达上调，这与不良预后相关。为了进一步探讨METTL3在体内调节TIMs中的作用，使用由髓系细胞特异性溶菌酶M (LysM) 启动子表达的Cre重组酶，在髓系细胞中产生了Mettl3条件性敲除 (cKO) 小鼠，发现其肿瘤生长明显受抑制，用METTL3特异性小分子抑制剂STM2457处理髓系细胞，会削弱其促肿瘤能力。接下来的RNA-seq分析提示JAK-STAT可能是METLL3调控的下游通路，TIMs的JAK-STAT通路在其促肿瘤功能中具有枢纽性作用。

图1 TIMs上调的METTL3与肿瘤进展呈正相关

随后研究者利用m⁶A甲基化免疫共沉淀测序分析，证实TIMs中Jak1的mRNA上m⁶A修饰增加，以m⁶A-YTHDF1依赖形式提高其在多聚核糖体的翻译效率。JAK1促进转录因子STAT3的磷酸化，启动STAT3下游免疫抑制效应分子IL-6，IL-10，iNOS等表达。

图2 JAK1促进转录因子STAT3的磷酸化

研究者进一步探究了METTL3的表达升高的驱动因素，发现乳酸一方面以组蛋白H3K18乳酸化修饰形式促进TIMs中Mettl3转录；另一方面，乳酸化修饰能直接发生在METTL3蛋白的“CCCH”锌指结构域 (zinc finger domain, ZFD)，而ZFD起着目标识别域(TRD) 的作用，增强METTL3结合并催化靶RNA的m⁶A修饰。

图3  TIMs中METTL3的乳酰化促进了TME中的m⁶A-mediated免疫抑制

综上所述，该研究首次在METTL3的CCCH ZFD中发现了两个乳酸化修饰位点，并从“代谢-表观-转录”层面，揭示了乳酸化-METTL3-JAK1-STAT3 调节轴能有效地诱导 TIMs的免疫抑制功能。这些发现提示METTL3抑制剂可能具有作为干预结直肠癌 (CRC) 的新型免疫治疗策略的潜力，为开发癌症免疫治疗策略提供了新的线索。

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参考文献

1. Di Zhang, et al. 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

2. Qianying Yang, et al. 2021. A proteomic atlas of ligand-receptor interactions at the ovine maternal-fetal interface reveals the role of histone lactylation in uterine remodeling. Journal Of Biological Chemistry.

3.Jie Yu, et al. 2021. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biology.

4. Hideo Hagihara, et al. 2021. Protein lactylation induced by neural excitation. Cell Reports.

5. Linpeng Li, et al. 2020.Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism.

6. Rui-YuanPan, et al. 2022. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism.

7. Jia Xiong，et al. 2022. Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppressionof tumor-infiltrating myeloid cells. Molecular Cell.

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