绘谱导读 | 2022年10月代谢组学文献精选

Cell Reports | 禁食促使免疫治疗对低免疫原性乳腺癌有效同时减少副作用

Cell | 饮食糖引起的微生物群失衡破坏免疫介导的代谢综合保护

ISME | 以基因组为中心研究奶牛胆汁酸代谢微生物群及其相关饮食诱导的功能影响

Arthritis & Rheumatology | 大动脉炎的微生物组、代谢组和脂质组的变化

Science Advances | 生酮饮食揭示了脑细胞不同的代谢可塑性

Science Immunology | 常驻T_H2细胞在邻近感染的部位协调脂肪组织重塑

Gastroenterology | 组蛋白甲基转移酶可调节T细胞脂质代谢以影响肠道炎症

Eur Respir J | 肠道菌群代谢物琥珀酸加重小鼠肠道缺血/再灌注后急性肺损伤

1. 先给利用4T1乳腺癌细胞建立小鼠三阴性乳腺癌原位肿瘤模型，分别给予禁食模拟饮食（FMD）和标准饮食（AL），并给予抗PD-L1抗体或抗OX40抗体或二者联合治疗。结果发现仅单纯给予FMD处理就可以延缓肿瘤生长。而FMD组荷瘤小鼠接受PD-L1抗体和抗OX40抗体的联合免疫治疗后肿瘤体积显著减小。

2. 接着发现免疫缺陷小鼠（NSG）建立原位三阴性乳腺癌模型中，单独处理无法抑制肿瘤生长，FMD联合免疫治疗也无效。结果提示FMD联合免疫治疗的起效离不开免疫系统的参与。

3. 单细胞转录组测序表明，FMD联合免疫治疗组中，活化的CD8⁺T淋巴细胞，γδT细胞，常规CD4⁺T淋巴细胞以及调节性T淋巴细胞（Treg）细胞高度富集，其中GzmB⁺和Ki-67⁺的细胞比例上升，瘤内的免疫抑制性细胞减少。

4. 通过流式细胞术分析确认FMD联合免疫治疗可以对早期耗竭的效应CD8⁺T淋巴细胞进行重编程，细胞重新激活。代谢组学分析表明，FMD处理改变了4T1肿瘤的代谢模式，使其从糖酵解转变为氧化磷酸化，可能与肿瘤生长延缓相关。

1. 研究人员首先发现高脂小鼠中在脂肪组织发生炎症变化之前，小鼠肠道免疫稳态发生变化。高脂饮食喂养的小鼠出现了代谢综合征的特征，同时发现在小肠固有层中，高脂饮食导致Th17细胞的比例和总数显著降低。

2. 正常饮食的小鼠换到高脂饮食后，粪便和肠道黏膜的分节丝状细菌（Segmented Filamentous Bacteria，SFB）水平迅速降低。SFB的降低先于Th17细胞的减少。提示高脂饮食可以导致SFB的快速丢失，从而导致Th17细胞的减少。

3. 基因敲除小鼠模型去除肠道的Th17细胞之后，小鼠的肥胖和代谢综合征加重。SFB灌胃实验发现SFB灌胃小鼠在高脂饮食下的体重增加显著减少，并且避免了胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表现的发生。

4. 研究人员对高脂饮食喂养的Th17缺陷小鼠和正常小鼠各组织中的脂质水平进行比较。发现Th17正常小鼠肠道上皮细胞和肝脏脂质含量显著降低，但粪便中的脂质水平增加。表明在Th17细胞存在的情况下，肠道上皮细胞的脂质吸收减少，同时脂质在肠腔内蓄积。Th17细胞分泌的IL-17通过抑制脂肪酸转运体Cd36在上皮细胞中的表达，减少脂质摄取和吸收，进而为代谢综合征提供保护作用。

1. 奶牛特异性肠道微生物的胆汁酸代谢

18头奶牛的108个全肠道内容物样品的宏基因组测序显示，372个高质量微生物基因涉及胆汁酸解聚、氧化和去羟化途径。靶向胆汁酸谱分析表明奶牛不同肠道的胆汁酸呈区段化分布：十二指肠和空肠中的胆汁酸主要为初级结合胆酸（牛磺胆酸和甘胆酸），后肠中主要是次级游离胆酸（脱氧胆酸）。与单胃动物不同，奶牛肠道中胆汁酸代谢相关微生物主要来自Acutalibacteraceae科和Alistipes属。

2. 奶牛肠道中BSHs的分类及功能

比较基因组分析表明，携带胆汁盐水解酶（BSH）的微生物普遍具有降解宿主粘液多糖能力。439个BSH同源基因可通过相似性网络分聚为12个Clusters，每个Cluster因具有独特的进化、分类、信号肽和生态位而发挥着不同的功能效应。

3. 谷物干预重建结肠中的微生物胆汁酸谱和宿主炎症反应

谷物干预试验结果表明，Cluster 1中BSHs基因丰度的增加主要与结肠微生物Firmicutes bacterium CAG-110的丰度升高有关，该类微生物丰度的升高将促进结肠胆酸浓度升高，进而导致宿主肠道炎症反应的发生。

1. TA肠道菌群&临床指标关联

基于发现队列的97份粪便样本的菌群组成与临床数据之间存在联系，IL-2R和病程为与菌群最相关的显著因素。基于独立验证队列的随机森林分析揭示，unclassified Escherichia等11个菌群物种对TA表现出良好的联合诊断效能。Escherichia物种和Klebsiella pneumoniae在TA患者中的显著增加，且Escherichia物种的同源基因和炎症指标之间存在关联。

2. TA血浆和粪便代谢组学&脂质组学表征

血浆及粪便代谢组学揭示了脂质代谢物的重要性。其中，二十三酰鞘氨醇-4-烯-1-磷酸胆碱和1-棕榈酰溶血磷脂酸与Bifidobacterium adolescentis, Streptococcus parasanguinis, Lachnospiraceae bacterium7 1 58FAA相关。WGCNA分析下的4个代谢物簇和6个脂质簇可以准确区分训练急和测试集中的TA患者。

3. TA肠道菌群&代谢物/脂质&TA表型关联

Escherichia coli, unclassified Escherichia, Streptococcus salivarius, Streptococcus parasanguinis 和Veillonella parvula在血浆脂质簇（L04和L06）和粪便簇（L007、L018、L021和L038）介导下与炎症指标间接相关，在血浆簇（M10、L12和L10）及粪便簇L018介导下与TA不良预后有关；Dorea formicigenerans和Bifidobacterium adolescentis在血浆脂质簇（L06和L08）和粪便簇（L001、L007、L010、L018和L021）介导下与机体、血管和炎症指标呈负相关；在血浆簇（L06和L12）介导下与血管类型间呈负相关。

1. 首先比较小鼠断奶前后发现碳水代谢、OXPHOS及突触传递功能等显著变化。断奶并食用碳水后，外周和中枢神经系统的主要能源由母乳中的酮体（3HB和乙酰乙酸）替换为葡萄糖，酮分解基因集及相关蛋白明显下调。

2. 随后发现小鼠生酮饮食（KD）后，两组间神经认知能力无明显差异，表明长期KD喂养诱导大脑中的慢性酮症的同时不会引起脑损伤。KD组中MCT1及SCOT蛋白丰度、3HB显著高于对照组，表明大脑对酮体的持续摄取及酮分解。

3. 进一步发现在KD组中表现为酮体适应及酮分解。代谢分析表明星形胶质细胞始终依赖于糖酵解和OXPHOS，主要负责感知能量底物组成并调整代谢。神经元和星形胶质细胞是KD组酮体的主要消耗者。

4. 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠本身不会促进外周酮症，但会导致皮质神经元能量代谢酶上调，从而诱导神经元酮分解。EAE改变神经元代谢的方向与KD组相似，而不会引起外周酮症。

1. 利用RNA-seq、代谢组学、流式细胞术和组织学研究感染肠道多形螺旋线虫的小鼠脂肪组织，发现感染H. polygyrus导致T_H2细胞在 mAT 中积累并呈现T_H2_RM样表型。T_H2_RM细胞群扩大并永久支配mAT淋巴细胞龛。mAT和小肠之间的界面处存在MPC。

2. T_H2细胞在继发感染期间协调2型免疫和宿主防御。在富含ECM的间质空间中，存在T_H2细胞的MPC群体与感染相关的扩张。这些区域在mAT和小肠的界面处扩张。在与T_H2细胞的刺激相互作用的驱动下，激活MPC以制造ECM，与H. polygyrus的免疫有关。

3. mAT基质细胞的代谢激活是对H. polygyrus感染反应的标志。在感染清除后近一年，大量mAT T_H2_RM细胞仍然存在。mAT中的T_H2_RM细胞表达Arg1、Nmur1和Calca。 mAT T_H2细胞和mAT ILC2细胞之间的相似性，表明组织滞留促进不同2型免疫细胞的收敛性转录模式。

1. 使用G9a抑制剂（G9ai）处理人初始T细胞（nT细胞），与DMSO处理的细胞进行对比，发现FOXP3蛋白表达增加。结合高通量代谢组-转录组的通路富集分析，证实了药物抑制G9a的活性，可在体外促进nT细胞TCR激活后自发分化为FOXP3+ iTreg。

2. G9ai -Treg的转录组和代谢组数据都表明G9a酶活性的抑制减少了T细胞组蛋白H3K9me2修饰，激活SREBP依赖的胆固醇合成途径，增加了胞浆内及膜结合胆固醇，支持线粒体能量代谢和生物膜形成，促进向Treg细胞分化。

3. 分析UNC0642处理的小鼠脾、MLN中分离CD4+T细胞和外周血，显示药物抑制G9a可促进小鼠体内抗原刺激的Treg扩增，缓解TNBS诱导的急性结肠炎。敲除Treg的G9a可抑制过继性T细胞引起慢性结肠炎。

1. 16S rRNA菌群测序分析发现，肠道缺血/再灌注引起肠道中（而非肺部中）的产生琥珀酸的细菌丰度增加，而降解琥珀酸的细菌丰度减少，导致肺部琥珀酸积累。

2. 在无菌（Germ-free, GF）小鼠肺中的琥珀酸水平明显低于常规小鼠，未发现琥珀酸积累；而在抗生素的作用下，肠道菌群的减少逆转了琥珀酸的积累，提示肠道菌群是肺琥珀酸的来源；在GF小鼠中移植肠I/R小鼠的粪便后，肺内琥珀酸积累，加剧小鼠肺部炎症与肺损伤的表型。

3. 机制上，琥珀酸通过琥珀酸受体（SUCNR1）及下游PI3K/AKT/HIF-1α通路促进肺泡巨噬细胞（AMs）M1极化，导致肺泡上皮细胞凋亡和I/R过程中的急性肺损伤（ALI）；药物清除AMs、敲除或阻断SUCNR1处理都可通过调节PI3K-AKT/HIF-1α通路逆转琥珀酸的作用，进而减轻肠道I/R导致的ALI。

4. 临床上，体外循环心脏手术患者术后早期血浆琥珀酸水平升高，且血浆琥珀酸含量与体外循环术后肺损伤相关指标呈显著正相关，揭示琥珀酸或是肠源性ALI治疗的新靶点。