绘谱导读 | 2022年5月代谢组学文献精选

2022-06-16 19:22:58, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

导读目录

1. Gut Microbes | 以粘蛋白聚糖为食的活泼瘤胃球菌在肠道和大脑通讯中的作用

2. Hepatology | 肠道微生物群代谢重编程和功能性胆汁酸变化是NAFLD发展的基础

3. Nature Metabolism | 非氧化磷酸戊糖途径调控Treg细胞功能及其分子机制

4. Nature Metabolism | 肥胖患者巨噬细胞PEPD失调决定脂肪组织纤维炎症和胰岛素抵抗

5. Cell Metabolism | 禁食通过酮体信号诱导肌肉干细胞处于深度静止状态

6. Cell Metabolism | 菌群的脯氨酸代谢改变影响抑郁症

7. Cell Metabolism | PRMT7缺失重编程甘氨酸代谢以选择性根除CML中的LSCs

8. Neuron | 肠道5-羟色胺能神经元产生5-HT促进CSCs自我更新和肿瘤发生

Gut Microbes | 以粘蛋白聚糖为食的活泼瘤胃球菌在肠道和大脑通讯中的作用

肠道菌群在人类健康和疾病中起着至关重要的作用。活泼瘤胃球菌（R. gnavus）是人类肠道菌群的一种常见成员，在炎症性肠病和神经系统疾病中过度表达。既往研究表明，R. gnavus捕食粘蛋白的能力依赖于菌株，并与唾液酸代谢相关。本研究提供了R. gnavus代谢物通过调节成年海马中的颗粒细胞发育和突触可塑性来影响大脑调节和功能的初步见解。进一步支持了R. gnavus在神经系统疾病中的作用机制。

1. 与无菌（GF）小鼠相比， R. gnavus ATCC 29149 定植小鼠（Rg-小鼠）的盲肠内容物、血液和大脑中的主要唾液酸衍生物发生变化，同时肠道粘液中唾液酸残基的百分比显著降低。

2. 通过非靶向代谢组学分析鉴定到几种R. gnavus衍生的代谢物，与GF小鼠相比，Rg-小鼠的盲肠内容物中检测到与脑功能相关的代谢物（色胺、吲哚和胆碱代谢物）产量增加。

3. 与GF小鼠相比，在Rg-小鼠的神经原性部位观察到PSA-NCAM⁺颗粒细胞（扩增细胞和未成熟细胞）的数量显著减少，并在附近招募吞噬性小胶质细胞。

4. Rg-小鼠在Y型迷宫试验中表现更好，表明与GF小鼠相比，Rg-小鼠的空间记忆能力有所提高，而焦虑、运动活动和物体识别记忆在Rg-小鼠和GF小鼠之间没有表现出差异。

The role of the mucin-glycan foraging Ruminococcus gnavus in the communication between the gut and the brain. Gut Microbes. 2022

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提取码：px9m

Hepatology | 肠道微生物群代谢重编程和功能性胆汁酸变化是NAFLD发展的基础

胆汁酸具有许多与非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理生理学相关的特性。肝硬化患者肠道微生物群修饰胆汁酸脱氧胆酸的循环水平升高。为了进一步阐明其相关的肠道微生物群在进行性重度NAFLD中的作用，本文利用多组学的方式探究了胆汁酸代谢在NAFLD发生发展中的作用，为NAFLD相关生物标志物的筛选和治疗提供依据和参考。

1. 在不同NAFLD表型的队列中进行了粪便的多组学研究，包括16s rRNA测序、微生物转录组学和代谢组学。发现从脱氧胆酸（DCA）中提取的几种微生物来源的胆汁酸（甘脱氧胆酸、7-酮脱氧胆酸、脱氢胆酸）随着疾病活动和纤维化阶段的增加而增加。这些与DCA和下游代谢物合成所需的微生物胆盐水解酶、胆汁酸操纵子（BacD）和羟基类固醇脱氢酶（hdhA）的表达增加有关。

2. 含DCA生成基因的拟杆菌科（Bacteroidetes）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的几个属随着疾病严重程度的增加而增加，而一些对DCA抗菌作用敏感的潜在有益微生物（如瘤胃球菌科）则减少。

3. 另一项NASH的独立队列证实DCA及其轭合物与晚期纤维化相关；这些数据的临床相关性在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）临床试验的一个独立队列中得到证实，其中DCA及其结合物与晚期纤维化相关。

4. 在安慰剂治疗的患者中，纤维化消退患者的DCA下降，而纤维化进展患者的DCA上升。代偿性肝硬化患者失代偿期DCA进一步升高。

Metabolic reprogramming of the intestinal microbiome with functional bile acid changes underlie the development of NAFLD. Hepatology. 2022

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Nature Metabolism | 非氧化磷酸戊糖途径调控Treg细胞功能及其分子机制

调节性T (Treg)细胞对于维持免疫稳态和预防自身免疫至关重要。已知葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解代谢等都参与Treg细胞功能调控。非氧化磷酸戊糖途径(PPP)可以通过改变代谢物流向来满足细胞的功能需求。非氧化PPP是否参与免疫细胞如Treg细胞的代谢与功能调控尚不清楚。本研究揭示非氧化PPP对调节性T（Treg）细胞代谢模式及细胞功能的调控机制。

1. 在Treg细胞中，转酮酶(TKT)是一种非氧化性PPP不可或缺的酶，Treg特异性TKT缺陷会导致小鼠发生致命的自身免疫性疾病，尽管Treg数量正常且Foxp3表达水平正常，但Treg抑制能力受损。

2. TKT缺失的Treg细胞诱导的糖酵解减少和氧化应激增强代偿性地增加了脂肪酸和氨基酸的分解代谢，导致线粒体适应性受损和不受控制氧化磷酸化。

3. TKT缺陷型Treg细胞中观察到与其他代谢物不一致的α-酮戊二酸（α-KG）水平，α-KG的还原羧化驱动胞质NADPH的生成，对抗氧化应激，这种转变导致DNA高甲基化和染色质可及性降低。从而限制Treg细胞的功能基因表达和抑制活性。

4. 自身免疫性疾病患者的Treg细胞中TKT水平也出现下调。

Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics. Nat Metab. 2022

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提取码：i3lc

Nature Metabolism | 肥胖患者巨噬细胞PEPD失调决定脂肪组织纤维炎症和胰岛素抵抗

随着肥胖的进展，脂肪组织中无菌性炎症和促纤维化细胞的激活导致了脂肪组织纤维化。与肥胖程度相比，脂肪组织纤维化和炎症程度是代谢并发症更加重要的危险因素。PEPD（脯氨酰氨基酸酶）负责降解含脯氨酸的二肽， PEPD缺乏胶原代谢受损会导致纤维化疾病。但PEPD在脂肪组织纤维化中的作用尚不清楚。本文研究揭示了脂肪组织纤维炎症和代谢紊乱严重程度取决于PEPD活性和PEPD在细胞外的水平。

1. 研究人员首先检测了7组人群队列中脂肪组织PEPD 转录表达、酶活性和分泌量，发现肥胖人群内脏白色脂肪组织中的PEPD表达量显著低于正常人群。在肥胖人群和小鼠中，PEPD在脂肪组织中的表达量和活性降低，并被释放到血液中来促进脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗。

2. 采用遗传学或药理学方法抑制PEPD的酶活，均可导致小鼠脂肪组织纤维化。除了可以在细胞内发挥酶促功能外，PEPD还可以通过EGFR信号增强巨噬细胞和脂肪细胞的纤维性炎症反应，从而促进脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗。

3. 基因敲除实验证实PEPD酶活性降低与PEPD的全身水平升高有关，而这是脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗的致病性触发因素。

4. 全局整合相关矩阵分析和EFA，整合了四种PEPD相关的体内动物实验模型。发现巨噬细胞释放的PEPD可以促进胰岛素抵抗，可以作为脂肪组织纤维素性炎症的生物标志物，并且可以作为脂肪组织纤维化、肥胖相关胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜在治疗靶点。

Dysregulation of macrophage PEPD in obesity determines adipose tissue fibro-inflammation and insulin resistance. Nat Metab. 2022

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提取码：qec1

Cell Metabolism | 禁食通过酮体信号诱导肌肉干细胞处于深度静止状态

禁食可导致细胞和组织进入受保护状态，在这种状态下它们对环境压力和毒性具有高度抵抗力。在某些情况下，禁食可以加速多种组织类型的再生。然而，禁食对肌肉再生的影响尚不清楚。本研究全面阐述了禁食对肌肉组织修复和肌肉干细胞（MuSC）功能的影响。

1. 在禁食0、1、2和2.5天的小鼠中破坏其下后肢的胫骨前(TA)肌肉，并在恢复7天后，分离肌肉并通过再生肌纤维横截面积(CSA)测量肌肉再生，结果显示，随着受伤前禁食时间的增加，肌肉修复出现延迟。

2. 对已经禁食2.5天并在受伤前1、2、3或7天重新喂食的小鼠，测量其肌肉修复程度，结果显示，尽管体重完全恢复，但其肌肉再生延迟持续到重新喂食后3天，提示禁食使肌肉再生出现延迟，这种作用在重新喂食后仍持续数天。

3. 禁食小鼠后分离静止的MuSCs，结果显示，与对照MuSC相比，禁食导致MuSC进入深度静止状态(DQ)，其特征是修复延迟，但增强了对营养、细胞毒性和增殖压力的恢复能力。同样，给小鼠喂食生酮饮食或给它们补充外源性酮体也导致MuSC进入DQ状态。

4. 酮体之一的β-羟基丁酸(BHB)，通过非代谢机制直接诱导MuSC进入DQ状态；β-羟基丁酸在MUSCs中通过抑制HDAC1来促进p53的乙酰化和活化；向小鼠注射p53激活剂促进MuSC进入DQ和增强的恢复力。

Fasting induces a highly resilient deep quiescent state in muscle stem cells via ketone body signaling. Cell Metabolism. 2022

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Cell Metabolism | 菌群的脯氨酸代谢改变影响抑郁症

近年来，肠道菌群的研究揭示了肠-脑轴在精神疾病中的重要作用，但缺乏关于抑郁症-肠道菌群的纵向研究。本研究通过纵向、多队列和多组学方法来揭示依赖于肠道菌群的脯氨酸代谢变化对抑郁症的影响，并提示减少饮食来源的脯氨酸或可有效改善抑郁。

1. 纳入116名参与者的纵向队列，进行宏基因组分析，结果发现，健康组及不同抑郁症程度患者之间的菌群组成存在显著差异；功能上脯氨酸和谷氨酸代谢、GABA能突触等功能与抑郁症筛查量表得分（PHQ-9）显著相关。

2. 对血浆和粪便样本进行代谢组学检测，确定了与PHQ-9得分相关的代谢物；并在第二个验证队列进行验证，揭示循环脯氨酸与抑郁得分显著正相关。

3. 给予小鼠标准饮食和添加脯氨酸的饮食，结果发现，补充脯氨酸加速小鼠的抑郁症样行为。患者的脑铁沉积以及多个与rich-hub相关的脑部区域与抑郁程度或Pro水平相关。

4. 将抑郁症患者的粪菌移植到抗生素处理过的小鼠中，对小鼠的内侧前额叶皮质样本进行RNA测序分析，发现编码GABA/脯氨酸转运蛋白的基因与PHQ-9显著相关。

5. 在果蝇模型中敲低神经元中脯氨酸/GABA转运蛋白基因，可以抵抗机械应激诱导的抑郁状态；给果蝇单一定植GABA高效生产者植物乳杆菌可抵抗抑郁状态。

Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metabolism. 2022

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Cell Metabolism | PRMT7缺失重编程甘氨酸代谢以选择性根除CML中的LSCs

慢性髓性白血病(CML)中的白血病干细胞(LSCs)源自造血干细胞(HSCs)的转化，并由BCR-ABL 融合癌基因启动，蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT) 家族在白血病进展中参与表观遗传调控。PRMT家族有望成为LSCs的潜在治疗靶点，但PRMT7在维持LSCs中的关键作用尚不清楚。本研究探讨了 PRMT7 在维持慢性粒细胞白血病 (CML) 中的白血病干细胞 (LSC) 中的作用。

1. PRMT7的遗传缺失及PRMT7小分子特异性抑制剂的开发和测试表明，在CML小鼠模型和人原代 CML CD34⁺细胞中，靶向PRMT7可延缓白血病发展并损害LSCs的自我更新，而不影响正常造血功能。

2. 机制上，PRMT7在CML中是白血病发生和LSCs维持所必需的，PRMT7的缺失导致甘氨酸脱羧酶的表达减少，导致甘氨酸代谢重新编程以产生甲基乙二醛从而损害LSCs。

3. 蛋白质精氨酸甲基化在维持CSCs中调节甘氨酸代谢，研究将组蛋白精氨酸甲基化与甘氨酸代谢联系起来，共同揭示PRMT7可作为根除CML中LSCs的潜在治疗靶点，同时避免健康HSCs受损。

Loss of PRMT7 reprograms glycine metabolism to selectively eradicate leukemia stem cells in CML. Cell Metabolism. 2022

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Neuron | 肠道5-羟色胺能神经元产生5-HT促进CSCs自我更新和肿瘤发生

结直肠癌干细胞（CSCs）是一小群具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞，在肿瘤的发生、转移、耐药和复发等过程中起关键作用。肠神经细胞是肠道中最丰富的细胞之一，肠道肌间丛中的5-羟色胺能神经元如何调控CSCs自我更新及肿瘤发生的机制仍不明确。本研究表明肠神经细胞是CSC自我更新和结直肠肿瘤发生所必需的。

1. 通过球体形成试验筛选了11种神经递质发现5-HT显著促进CSCs球的形成，并在葡聚糖硫酸钠/偶氮氧甲烷（DSS/AOM）诱导Lgr5^GFP小鼠CSC模型和血清素转运蛋白敲除(Sert KO)小鼠发现5-HT促进CSCs 的自我更新和结直肠肿瘤的发生。

2. 通过敲低或构建5-HT受体HTR1B、HTR1D 和 HTR1F三重敲除TKO细胞、HTR1 拮抗剂Methiothepin和DSS/AOM等干预证明5-HT信号通过HTR1B、HTR1D 和 HTR1F 受体促进CSCs干性和肿瘤发生，并与 5-HT结合以启动Wnt/β-catenin信号传导。

3. 5-羟色胺能神经元表达Tph2以产生5-HT，CRC相关菌群代谢物异戊酸促进肌间丛细胞中Tph2的表达，从而导致5-HT产生，5-HT信号与 CRC严重程度正相关，阻断小鼠体内的5-HT信号不仅可以抑制CSCs自我更新，还对CRC的治疗有效。

5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis. Neuron. 2022

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