绘谱导读 | 2022年7月代谢组学文献精选

2022-08-11 19:48:50, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司




导读目录 

1. Gastroenterology | 宏基因+代谢组学揭示结直肠癌的跨队列肠道菌群特征和相关的血清代谢物

2. GUT | 蛋氨酸缺乏通过改变免疫检查点转录本的m6A甲基化促进抗肿瘤免疫

3. Cell Reports | 肠道菌群可利用碳水化合物的协同作用改善宿主代谢功能

4. Cell Metabolism | 去泛素化酶OTUD3在营养胁迫下调节糖脂代谢稳态

5. Journal of Clinical Investigation | 咖啡因摄入对海马代谢和学习依赖性转录产生双重全基因组效应

6. Nature | 凋亡的棕色脂肪细胞通过胞外肌苷提高热量消耗

7. Nature metabolism | 棕色脂肪组织衍生的MaR2有助于缓解冷暴露诱导的炎症

8. Microbiome | 胃旁路手术通过肠道FXR-TGR5通路调控脂肪组织产热和血糖水平



01

Gastroenterology | 宏基因+代谢组学揭示结直肠癌的跨队列肠道菌群特征和相关的血清代谢物


先前研究报道了与结直肠癌(CRC)相关的肠道菌群或循环代谢物特征,但尚未获得跨地区下一致的CRC相关特征。本研究通过宏基因组学和代谢组学分析,获得了跨队列的CRC肠道菌群特征,以及与CRC相关的血清代谢物之间的关联,并建立了基于菌群和血清代谢物的诊断模型,并揭示CRC中的菌群和代谢的改变可能具有广泛的人群相关性。


  纳入上海结直肠癌(CRC)队列225人(包括健康对照(HC)=91,结直肠腺瘤(CRA)=63,CRC=71)进行宏基因组分析;纳入其中满足代谢组要求的100人(包括HC=34,CRA=31,CRC=35)的空腹血清样本进行代谢组学分析,同时招募了一个代谢组学验证队列(HC=76,CRC=113),鉴定出CRC的肠道菌群和血清代谢组变化;

  将所得的肠道菌群特征在7个不同地域的已发表的CRC宏基因组数据集中进行验证,得到一组跨队列的CRC相关微生物;

  对宏基因组和代谢组数据进行整合分析,鉴定出CRC相关肠道菌群特征与多种CRC相关血清代谢物的关联,包括在CRC中上调的亮氨酰丙氨酸、5-羟色胺、咪唑丙酸和在CRC中下调的全氟辛烷磺酸、2-亚油酰甘油 (18:2) 和鞘氨醇;

   建立了一个基于菌群和血清代谢物的组合诊断模型,能够准确鉴定CRC和腺瘤患者(AUC分别为0.994和0.912)。



参考文献


Integrated analysis of colorectal cancer reveals cross-cohort gut microbial signatures and associated serum metabolites. Gastroenterology. 2022.



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02

GUT | 蛋氨酸缺乏通过改变免疫检查点转录本的m6A甲基化促进抗肿瘤免疫


蛋氨酸代谢涉及多种细胞功能,包括甲基化反应和氧化还原维持。然而尚不清楚蛋氨酸代谢、RNA甲基化和抗肿瘤免疫是否在分子上存在相互作用。本研究揭示蛋氨酸和含YTH结构域的家族蛋白1(YTHDF1)通过调节T细胞功能在抗癌免疫中发挥重要作用,靶向蛋氨酸代谢或YTHDF1是抗肿瘤免疫治疗的潜在治疗策略。


  在小鼠中蛋氨酸为RNA m6A修饰提供甲基供体,限制蛋氨酸饮食(MRD)降低了流式细胞术分选的GFP+肿瘤细胞中的RNA m6A甲基化水平;MRD通过增加不同小鼠模型中肿瘤浸润性CD8+T细胞的数量和细胞毒性来减少肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫力;

  机制发现来源于甲硫氨酸代谢的S-腺苷甲硫氨酸促进肿瘤细胞中的N6-甲基腺苷(m6A)甲基化和免疫检查点的翻译,包括PD-L1和T细胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA);YTHDF1通过m6A依赖的方式调控PD-L1和VISTA的表达;

  MRD或m6A特异性结合蛋白YTHDF1消耗通过恢复CD8+T细胞的浸润来抑制肿瘤生长,并与PD-1阻断协同作用以更好地控制肿瘤;

  临床研究发现YTHDF1表达与癌症患者的不良预后和免疫治疗结果相关。YTHDF1是一种新的免疫治疗结果潜在生物标志物,有可能区分哪些患者可从免疫检查点阻断治疗中获得更大益处。



参考文献


Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts. GUT. 2022.



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03

Cell Reports | 肠道菌群可利用碳水化合物的协同作用改善宿主代谢功能


膳食纤维是植物来源的复杂碳水化合物,对宿主的消化具有抵抗性,它们在功能上被描述为微生物可利用碳水化合物(MACs),MAC发挥着促进健康的作用,但每种 MAC 如何影响肠道微生物群并调节宿主生理仍不清楚。本文主要研究L-阿拉伯糖(L-Ara)和蔗糖两种不同的MAC协同作用于肠道微生物群以调节短链脂肪酸的产生和宿主代谢平衡。


  使用蔗糖喂食高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型,在有或无L-Ara的情况下观察到,L-Ara组血糖、体重、附睾白色脂肪组织(eWAT)、血浆胆固醇等指标显著降低,表明L-Ara在蔗糖存在时具有抗肥胖作用;

  采集小鼠粪便样本进行16S rRNA测序和GC-MS短链脂肪酸分析,结果表明L-Ara抑制饮食诱导的肥胖依赖于特定肠道菌群并由Bacteroides acidifaciens介导,且L-Ara诱导肠道产生乙酸和丙酸,而蔗糖进一步促进肠道产生乙酸和丙酸,构建短链脂肪酸 (SCFA) 受体 GPR43 和 GPR41敲除鼠发现L-Ara对肥胖的抑制作用在Gpr43-/-和Gpr41-/-中被消除;

  机制上,L-Ara增加了乙酸盐和丙酸盐产生菌(如拟杆菌)的相对丰度,而蔗糖则提高了 SCFA 的产生,此外L-Ara和蔗糖分别激活拟杆菌属的糖酵解和磷酸戊糖途径,表明它们通过不同的途径协同促进乙酸盐的产生。



参考文献


Cooperative action of gut-microbiota-accessible carbohydrates improves host metabolic function. Cell Reports. 2022. 



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04

Cell Metabolism | 去泛素化酶OTUD3在营养胁迫下调节糖脂代谢稳态


糖尿病影响着全球4亿多人,它是一种多基因疾病,全基因组关联研究(GWAS)已经确定了80多个糖尿病易感位点,而且在单基因糖尿病中发现了越来越多突变,如青少年发病的成人型糖尿病(MODY),MODY样家族中发现了一种新的罕见的OTUD3c.863G>A突变,然而OTUD3在能量代谢中的作用尚未被研究。本研究发现葡萄糖和脂肪酸可以触发OTUD3易位到细胞核并维持能量代谢稳态。


  首先通过对MODY样家族三代17人进行全外显子测序,发现有4名糖尿病患者均存在OTUD3c.863G>A突变,这种突变降低了OTUD3的稳定性和催化活性;

 采用CRISPR-Cas9构建OTUD3基因敲除(Otud3-/-)小鼠,发现其在高脂饮食(HFD)条件下比野生型小鼠出现更严重的肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗,表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失会引起肥胖并增加糖尿病风险;

  Otud3-/-小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)基因表达降低,Seahorse能量代谢实验证实Otud3-/-后氧化磷酸化(OXPHOS)显著降低,Glycolysis显著升高,推测OTUD3通过稳定PPARδ调节参与糖脂代谢和OXPHOS的多种基因来调节能量代谢,使用特定激动剂靶向PPARδ可以部分缓解HFD喂养的Otud3-/-小鼠的表型;

  OTUD3可感知机体的能量状态,动态调整在细胞质和细胞核中的分布,进而维持能量平衡,从而抑制肥胖发生,机制上发现葡萄糖和脂肪酸可以刺激CREB结合蛋白(CBP)依赖性OTUD3乙酰化并促进其核转位,表明CBP-OTUD3信号通路可能是一种新的葡萄糖和脂肪酸代谢调节机制。



参考文献


Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses. Cell Metabolism. 2022.



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05

Journal of Clinical Investigation | 咖啡因摄入对海马代谢和学习依赖性转录产生双重全基因组效应


咖啡是现代人类常用饮品。有研究证实长期摄入咖啡因可以抑制早期阿尔茨海默tau蛋白沉积,预防小鼠的空间记忆力受损;还可以抑制Aβ蛋白的沉积,对小鼠的认知功能起到保护作用。但长期喝咖啡会对大脑中的代谢分子和信号通路产生怎样的综合影响,还尚不清楚。本研究利用小鼠海马组织的表观遗传组学、代谢组学和蛋白质组学,小鼠在学习中基因转录水平的变化,发现咖啡因通过微调代谢和神经活动间的动态平衡,促进大脑更高效地编码与记忆相关的基因表达,提升认知能力。


  通过小鼠每日摄入0.3 g/L咖啡因溶液来模拟人日常摄入方式,研究咖啡因对大脑的分子调节机制;

  首先观察长期摄入咖啡因对海马组织表观遗传组学的影响。咖啡因摄入会降低海马体代谢相关基因的组蛋白乙酰化,减少代谢产物和脂质水平;

  对比两组的代谢组学结果显示其中92%在咖啡因组水平减低,通过质谱成像可以看出咖啡因已经明显改变了海马组织的代谢过程;

  蛋白组学结果提示长期摄入咖啡因可以抑制代谢相关的蛋白的表达,同时上调突触相关蛋白水平。咖啡因在突触传递/可塑性相关基因中诱导神经元特异性表观遗传变化,增强了学习应答转录调节;可促进静息条件下新陈代谢的微调,从而改善神经元对学习的反应。


参考文献


Caffeine intake exerts dual genome-wide effects on hippocampal metabolism and learning-dependent transcription. J Clin Invest. 2022.



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06

Nature | 凋亡的棕色脂肪细胞通过胞外肌苷提高热量消耗


棕色脂肪组织主要存在于新生儿和冬眠的动物体内,它可充当生物加热器,消耗能量并促进心肺代谢健康。如果阐明棕色脂肪组织工作机制的方式,模拟出来或可达到燃脂的效果,有利于增加基础代谢从而帮助减肥。本研究发现凋亡的棕色脂肪细胞会释放嘌呤代谢物-肌苷,增强健康棕色脂肪细胞的产热,并诱导白色脂肪组织“褐变”。


  首先利用非靶向代谢组学方法在棕色脂肪细胞的上清液中检测到的330种化合物中,嘌呤能核苷酸显著富集于上调组,且嘌呤代谢是棕色脂肪细胞中改变最显著的代谢途径。凋亡的棕色脂肪细胞(BAT)释放丰富的嘌呤代谢物,提高脂肪细胞的产热表达;

 通过蛋白组学分析发现显示嘌呤肌苷通过cAMP蛋白激酶A信号通路,刺激热量消耗(EE);肌苷治疗小鼠增加BAT的EE,诱导白色脂肪组织“褐变”;

 进一步研究发现平衡核苷转运体1(ENT1)调节BAT的肌苷水平,当ENT1缺乏会增加肌苷水平,提升产热脂肪细胞分化;

 人体BAT中敲除或阻断ENT1可增加胞外肌苷,提升产热能力;在人体脂肪组织中,较高水平ENT1与产热标志物UCP1的低表达相关。


参考文献


Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine. Nature. 2022.



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07

Nature metabolism | 棕色脂肪组织衍生的MaR2有助于缓解冷暴露诱导的炎症


随着生活水平的提高,肥胖以及相关代谢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝已经成为全世界主要的健康问题。肥胖可以诱导慢性炎症导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。本研究发现低温能够通过棕色脂肪组织(BAT)产生代谢小分子Maresin 2(MaR2)消退肥胖引起的炎症,增加肥胖小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受量,为治疗肥胖提供新策略。


  研究人员将肥胖小鼠(DIO)和正常小鼠分别在冷(5℃)和热(30℃)环境中饲养7天。结果发现低温暴露显著降低了两组小鼠体重,显著改善由高脂饮食引起的小鼠血糖和胰岛素水平升高,降低高脂饮食诱导促炎因子TNF-α水平升高;

  研究发现14周高脂饮食小鼠脂肪组织和肝脏中产生了严重炎症,其中白色脂肪组织是炎症主要位点。肝脏和棕色脂肪组织(BAT)与炎症、巨噬细胞积累相关基因冷暴露后表达降低。还发现低温可以降低肝脏炎症反应,且先于肝脏脂质积累变化;

  早期研究发现冷暴露激活的BAT中maresin通路标记物14-HDHA生成增加。利用液相色谱串联质谱靶向定量14-hydroxydocosahexaenoic acid((14-HDHA))和MaR2,发现低温增加了BAT和肝脏中MaR2相关产物。12-LOX 和Seh在BAT中表达水平存在显著变化,表明冷暴露特异性地增强了BAT中MaR2通路;

  小鼠模型采用MaR2腹腔注射干预,结果表明MaR2可以降低某些炎症因子表达水平。MaR2可调节DIO小鼠肝脏中的单核/巨噬细胞数量,选择性增加TREM2,发挥保护性抗炎作用。



参考文献


Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation. Nature metabolism. 2022.



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08

Microbiome | 胃旁路手术通过肠道FXR-TGR5通路调控脂肪组织产热和血糖水平


减肥手术是目前降低肥胖和缓解2型糖尿病最有效的治疗方法。尽管不同减肥方式与肠道菌群的显著变化有关,但它们在胃旁路手术中实现的能量和代谢益处调节相关功能作用尚不清楚。本研究探究胃旁路手术改变的肠道菌群在改善能量和代谢控制方面的因果关系,并结合代谢组学对内在机制进行了分析,阐述了胃旁路手术通过肠道FXR-TGR5通路调控脂肪组织产热和血糖水平。


  首先饮食诱导的肥胖模型中构建胃旁路手术(RYGB)手术组,RYGB手术+抗生素组,抗生素耗竭RYGB大鼠肠道菌群后RYGB带来的体重减轻和代谢改善被逆转;把RYGB大鼠粪菌移植到肥胖大鼠模型后,肥胖及代谢异常相关表型得以改善;

  对白色脂肪和褐色脂肪进行促炎因子、抗炎因子、UCP1表达水平分析,发现RYGB大鼠菌群可以降低饮食诱导型肥胖引起的棕色脂肪组织炎症并增强脂肪分解和能量消耗;

  进一步对RYGB大鼠菌群结构和代谢物进行了分析,发现其中几种胆汁酸水平存在显著变化,尤其是牛磺酸结合型胆汁酸及牛磺酸。回肠FXR-FGF19表达水平、胆汁酸重吸收相关基因水平升高。不同组织TGR5表达水平也存在激活,说明RYGB大鼠菌群通过调节牛磺酸代谢和肠道胆汁酸受体信号传导来改善肥胖;

  通过FXR抑制剂(Gly-MCA)及Tgr5−/−模型实验进一步证明RYGB大鼠菌群改善作用依赖于肠道FXR和TGR5信号传导互作来激活棕色脂肪组织产热并改善葡萄糖水平。



参考文献


Functional changes of the gastric bypass microbiota reactivate thermogenic adipose tissue and systemic glucose control via intestinal FXR-TGR5 crosstalk in diet-induced obesity. Microbiome. 2022.



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END


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