IF24.897｜西安交通大学发现牙源干细胞分泌的外泌体治疗创伤性脑损伤的机制

创伤性脑损伤（TBI）虽然对症干预，如手术和药物管理发挥了重要作用，但在改变预后方面的整体功效仍是一个争论的问题。越来越多的证据表明，基于干细胞的治疗为创伤性脑损伤的功能恢复带来了新的曙光。其中，牙源性间充质干细胞（DSCs）因其天生的神经源潜力而带来了美好的前景。

根据以前的研究结果，人类脱落乳牙（SHED）的干细胞分泌的EVs减轻了神经炎症，并恢复了TBI大鼠受损的运动功能，使人们对SHED衍生的EVs（SHED-EVs）和其目标细胞之间的相互作用产生了机理上的关注。

小胶质细胞被认为是TBI导致的神经炎症的关键角色。通过将小胶质细胞的极化从M1转移到M2，SHED-EVs在TBI后调节神经炎症方面发挥了重要作用。在目前的研究中，采用体外和体内实验来确定SHED-EVs中的关键治疗作用的miRNA和治疗TBI的分子机制，为未来TBI和其他相关神经疾病的临床干预提供新的治疗目标。

西安交通大学裴丹丹、李昂老师团队在International Journal of Oral Science（IF=24.897）上发表题为“Dental stem cell-derived extracellular vesicles transfer miR-330-5p to treat traumatic brain injury by regulating microglia polarization”的文章。该研究中，研究团队通过对激活的小胶质细胞、与人类脱落乳牙（SHED）的干细胞分泌的外泌体共培养的小胶质细胞，进行miRNA-seq和Q-PCR验证等实验检测，揭示了由SHED衍生的EVs（SHED-EVs）转移的miR-330-5p在调节小胶质细胞（中枢神经系统的关键免疫调节器）方面的关键功能，阐明了人类脱落乳牙（SHED）的干细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）作为创伤性脑损伤功能恢复的潜在策略的作用机制。

结果：在研究团队以前的研究中发现，SHED-EVs通过转移小胶质细胞M1/M2的极化，促进了大鼠TBI的功能恢复。为了阐明SHED-EV调控的分子机制，在EV定性后进行了miRNA-seq。发现在SHED-EVs共同培养的活化小胶质细胞中，有27个上调的miRNAs和39个下调的miRNAs。其中miR-330-5p在SHED-EV共培养的小胶质细胞中有4倍增长，所以miR-330-5p被选为潜在的效应物，SHED-EVs将miR-330-5p转移到激活的小胶质细胞上。为了澄清内源性和外源性miR-330- 5p在调节小胶质细胞中的关键作用，该研究中用抑制剂抑制了幼稚小胶质细胞中的miR-330-5p，并用SHED-EVs拯救了miR-330-5p。为了探索miR-330-5p调控小胶质细胞极化的机制，我们从三个数据库（Targetscan、microRNA.ORG和miRDB）中预测了潜在的目标，通过验证，发现Ehmt2是miR-330-5p的下游目标。

为了研究miR-330-5p/Ehmt2对H3K9me2的作用，评估了H3K9me2的蛋白水平，H3K9me2的水平受到miR-330-5p/Ehmt2的明显调节，进一步阐明了miR-330-5p介导CXCL14的转录以调节小胶质细胞的极化。为了确定SHED-EVs及其传递的miR-330-5p的体内效果，在大鼠中构建了TBI模型，并在局部施以SHED-EVs/miR-330-5p，结果发现SHED-EVs/miR-330-5p通过调节小胶质细胞的极化来改善大鼠的TBI。

结论：SHED-EVs/miR-330-5p通过靶向Ehmt2-H3K9me2介导的CXCL14转录来改变小胶质细胞的极化，导致神经炎症的缓解和脑损伤的修复增强；该研究拓展了牙源性干细胞的应用范围，同时还为TBI等神经疾病的治疗提供了新的策略及靶点。

吉凯基因提供了该研究中涉及的miRNA-seq和完整、系统的生物信息学分析技术支持。