Br J Cancer|江南大学附属医院/医学院研究团队利用单细胞测序发表胃癌预后及肿瘤微环境新见解

胃肠道肿瘤是具有复杂异质性肿瘤微环境的实体瘤，其中胃癌在全球，尤其是在包括中国在内的东亚国家有较高的发病率和死亡率。高度复杂和异质性的肿瘤微环境不仅包含癌细胞，还包含多种与肿瘤发生发展深度相关的免疫细胞。因为免疫检查点及其配体存在于肿瘤微环境中，能够调节抗肿瘤免疫反应，所以肿瘤微环境是影响肿瘤免疫治疗效率的关键因素，例如免疫检查点抑制剂治疗等。

基于肿瘤微环境的免疫分子亚型已被开发用于癌症的精准治疗。然而，这些分子亚型系统通常包含许多标记基因，需要较为复杂的检测方法。目前诸如单细胞或原位条形码测序等新技术价格相对昂贵，大规模应用于诊断还需要很长的路要走。在这种情况下，有必要开发新的分子亚型系统，只需要若干标记基因就可以快速、准确和经济地检测。

近日，江南大学附属医院/江南大学医学院研究团队在肿瘤学权威期刊British Journal of Cancer（中科院一区，最新IF= 9.075）发表了题为A novel high-risk subpopulation identified by CTSL and ZBTB7B in gastric cancer的研究（Nature Portfolio Cancer Community报道：New insights into CTSL/ZBTB7B in gastric cancer prognosis and tumor microenvironment）。该研究第一作者为助理研究员崔凯飒博士，江南大学附属医院/江南大学医学院黄朝晖研究员与费伯健主任医师为本研究通讯作者。

先前免疫评估研究表明，高免疫细胞浸润率预示着胃肠癌患者的良好生存。但是近期有包括该团队研究在内的发表成果显示，结直肠癌患者中存在独特高免疫细胞浸润的不良预后亚群[JCI,Oncogene]。在本文中，研究人员筛选出CTSL和ZBTB7B分别为胃癌中免疫检查点正相关与负相关因子。CTSL是人类半胱氨酸蛋白酶基因，分析显示其在胃癌组织表达上调并与胃癌患者不良预后相关；ZBTB7B是一个CD4系转录因子基因，其在胃癌组织表达下调并与胃癌患者良好预后相关。多队列的分析研究表明，CTSL高ZBTB7B低的胃癌患者其生存与复发预后最差，基于CTSL和ZBTB7B表达水平的分层能够相对于单基因更好地预测胃癌患者预后，并可以作为独立预后因素。

研究人员利用多种独立的评估方法对胃癌组织水平的肿瘤微环境进行分析，发现CTSL高ZBTB7B低的高风险患者亚群拥有较高的免疫浸润和较低的肿瘤纯度，这和传统促肿/抑肿瘤基因的理解似乎有所矛盾。所以研究人员利用公共数据库和临床样本的自测单细胞数据进行分析（吉凯基因提供），发现胃癌恶性细胞类群中ZBTB7B的表达相对较高，CTSL则在非恶性细胞类群，尤其是巨噬细胞中高表达。多色免疫荧光检测发现CTSL在胃癌组织中与CD68共表达。进一步分析研究发现，CTSL高ZBTB7B低的高风险患者拥有相对较高的免疫检查点水平和激活的癌症相关信号通路，并且该分层系统能够兼容并独立于现有的一些胃癌分子分型系统。最后，泛癌分析显示这一高危亚群也在膀胱癌、头颈癌和卵巢癌中观察到，表明该风险亚群具有一定的普适性。

综上所述，CTSL高ZBTB7B低的胃癌患者预后较差，但具有相对较高的免疫浸润和较低的肿瘤纯度。该研究提示，依赖单一的免疫评估可能会导致胃癌风险的错误分类。此外，与其他患者相比，这一亚群显示出更高水平的免疫检查点和更丰富的癌症相关信号通路，例如激活的TGF-β信号，提示联合靶向TGF-β通路可能会增强免疫检查点抑制剂在这些患者中的疗效。这项研究提供了一种个性化的预后方法，并可能对癌症精准治疗做出贡献。这些结果还表明，在未来促/抑肿瘤基因的研究中应进一步的考虑肿瘤微环境因素。

吉凯基因提供了本研究中的单细胞测序服务。