JBC | 中国农业大学田见晖/安磊团队绵羊胚胎附植期间的母胎对话揭示组蛋白乳酸化在子宫重塑中的作用

2021-12-22 20:43:22, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

在哺乳动物中，胚胎的成功附植取决于健康胚胎与接受态子宫间精密的对话互作。而在人类和牛羊等家畜动物中普遍存在着胚胎附植失败的问题[1]。在自然受孕中大约有75%的妊娠失败是由附植失败所导致的，而附植失败也是辅助生殖失败的主要限制因素[2]。因此深入探索胚胎-子宫互作不仅可以加深对基础发育生物学的理解，而且对临床妊娠干预策略的制定有重大指导意义。

近日，中国农业大学田见晖教授，安磊教授团队在国际著名TOP期刊Journal Of Biological Chemistry发表题为A proteomic atlas of ligand-receptor interactions at the ovine maternal-fetal interface reveals the role of histone lactylation in uterine remodeling的研究长文。该研究不仅深入揭示了绵羊胚胎附植期间的胚胎-子宫互作图谱，为制定临床干预策略，改善自然受孕或者辅助生殖后的妊娠结局提供重要线索。而且发现胚胎附植期间会加强自身糖酵解，产生大量乳酸，提高子宫的组蛋白乳酸化修饰水平，促进子宫接受态的转变。景杰生物为该研究提供组蛋白乳酸化抗体。

该研究首先测定妊娠17天绵羊的孕体与子宫阜区和子宫阜间区的蛋白质组，随后通过配体，受体，通路的分析建立起绵羊孕体-子宫互作图谱。

图绵羊孕体-子宫互作图谱

在对图谱的进一步分析中发现糖酵解通路在胚胎附植期间活性不断增强。而糖酵解所能提供的能量是远低于氧化磷酸化提供的能量的，因此研究人员猜想此处增强的糖酵解的目的不大可能是为了供能的。那么除了供能外，研究人员进一步猜想是否是胚胎糖酵解的产物乳酸在发挥作用呢？

图胚胎-子宫互作的关键通路和过程

随后研究人员针对受孕成功与受孕失败的绵羊子宫的乳酸水平进行测定，发现受孕失败的绵羊子宫乳酸水平远低于受孕成功的水平，而进一步对其进行乳酸化水平的测定同样发现受孕失败的绵羊子宫乳酸化水平低于受孕成功的水平。并且研究人员通过体外附植模型也同样证实，胚胎分泌的乳酸可以增强子宫内膜细胞的乳酸化水平。由此研究人员提出猜想：附植期间胚胎糖酵解增强，产生大量乳酸作用到子宫，以增强子宫的乳酸化水平。

图受孕成功与受孕失败的绵羊子宫的乳酸水平测定

为了进一步研究子宫的乳酸化水平增强有何作用，研究人员通过对ChIP-seq与RNA-seq联合分析提出：子宫乳酸化水平增强可能对子宫凋亡，细胞黏附，免疫反应，细胞增殖，氧化应激等过程产生作用。进一步研究人员通过体外细胞模型与体外附植模型证实，乳酸确实可以促进子宫内膜的氧化应激水平，凋亡水平，但只有适度的乳酸才能促进子宫GSH/GSSG，细胞增殖与胚胎黏附。

图子宫内膜对胚胎乳酸信号的适应性反应

为了探究体内状态下，胚胎附植期间乳酸是否对附植起到重要作用。研究人员利用小鼠模型，进行草胺酸钠注射（乳酸合成酶的抑制剂），以及额外乳酸注射的挽救实验：抑制了胚胎乳酸合成后，胚胎附植率显著降低；适量乳酸的额外注射可以进行挽救；进一步加大乳酸浓度会导致胚胎附植率降低。

图小鼠模型注射草胺酸钠后胚胎附植率测定

综上，研究人员提出下图模型：胚胎附植期间，胚胎糖酵解增强，分泌乳酸作用到子宫，提高子宫组蛋白乳酸化水平，进而促进子宫接受态转化，包括氧化还原平衡，细胞凋亡，细胞增殖，细胞黏附以及免疫耐受等反应。该研究不仅在蛋白水平上更全面地解析了胚胎附植期间的母胎互作图谱，而且为制定临床干预策略，改善自然受孕或者辅助生殖后的妊娠结局提供重要线索。