使⽤Luminata提升稳定性研究效率

2024-04-02 13:35:36, ACD/Labs Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)


Luminata

使⽤Luminata提升稳定性研究效率

Jesse Harris;Joe DiMartino

药物分子会随着时间的推移缓慢降解,降解程度取决于储存环境的温度、湿度和光线。对于患者而言,这些稳定性问题可能会导致药效减弱或副作用增加。药物研发团队需要彻底评估原料药及其制剂,以确保将稳定性风险降至最低。

然而,仅使用常规实验方法来测试药物稳定性的周期漫长,因此研究人员需要开发其他计算方法来解决这个问题。降解化学遵循数学规则,使科学家能够预测各种条件下的降解速率。这种方法被称为加速稳定性评估计划(ASAP)。

由于许多用于执行加速稳定性分析的工具未与分析和化学软件集成,因此研究人员必须手动转录数据和管理文件,效率低下且繁琐。本文探讨了加速稳定性计算的基础知识以及如何使用Luminata来简化ASAP评估。

加速预测稳定性简介

Luminata的ASAP⼯作流程基于加速预测稳定性⽅法,使⽤线性回归分析根据温度和相对湿度来预测包装中药品的降解情况。降解遵循修正的阿伦尼乌斯⽅程:

ln(𝑘) = ln(𝐴)+(−𝐸𝑎)/𝑅𝑇+𝐵∙𝑅H

公式中:

𝑘:反应的速率常数

𝐴:指前因子,也称为阿伦尼乌斯常数,单位与k相同

𝐸𝑎:反应活化能,一般可视为与温度无关的常数

𝑅:摩尔气体常数

𝑇:为绝对温标下的温度,单位为开尔文(K)

𝐵:湿度敏感系数

𝑅H:相对湿度

为了确定降解速度,科学家在一定范围的温度和湿度水平下进行实验。降解物的浓度通常通过色谱数据进行评估,通过针对主成分和降解产物色谱峰的面积在多个时间点进行比较并拟合函数,即可计算k、A、Ea和B速率常数,然后可将其推广到其他一系列条件,进而预测药物的稳定性情况。

在许多情况下,降解过程同时产生一种以上的降解产物,或者某些降解产物在二次降解反应中被消耗;每个化学反应都遵循其自身的动力学,这意味着每个降解过程的速率常数必须单独计算。因此这些方程可以组合运用,成为药物降解的“联合数据”,使化学家能够对每种降解物随时间变化的水平进行建模;然后可以将其与毒性数据交叉引用,以评估对患者产生不良反应的可能性。

ASAP评估的挑战

虽然加速稳定性评估计算在理论上可行,但完成评估存在实际障碍,包括:

①、处理分析数据以确定每组条件的降解⽔平

②、根据分析结果计算反应速率变量

③、可视化结果并将预测的降解信息与毒理学信息交叉引⽤

这些步骤可能需要⼤量的时间和精⼒,特别是当团队缺乏数据管理⼯具来整合相关数据时。Luminata包含可解决这些挑战的功能。

ASAP数据处理

处理色谱图以确定每种降解物的水平非常耗时且容易出错,使用Luminata的分析科学家可以将降解实验中的色谱数据(Living Data)关联到降解流程图的各个阶段,并自动计算每组条件下各种降解产物的含量。

值得注意的是,分析科学家无需任何结构信息即可计算降解率(如图1所示)。研究人员在稳定性研究中经常使用相对保留时间 (RRT)进行定位,特别是在项目早期阶段。随着研究工作的进展和深入,分析科学家随时可以将结构信息及结构确证相关数据关联至降解研究过程。

图 1. 阿戈美拉汀的降解图示例。RRT值用于未知结构;这些可以随着开发的进展而添加。结构不需要执行预测的稳定性计算。

简化的稳定性计算

随着稳定性数据添加到Luminata,用户还可以添加每个实验的温度、相对湿度和实验时间信息。该信息用于计算修正的阿伦尼乌斯方程参数 A、Ea和B,这些参数是ASAP预测所必需的。同时Luminata还可以通过计算R2和Q2值,定量评估实验数据与模型的拟合程度,确保结果一致,同时帮助用户识别数据输入或实验导致的错误或误差。

一旦用户定义了每个阶段之间的杂质关联(通过创建箭头来标示转化或残留),就会根据相关的分析数据(LC/MS、LC/UV等)自动计算相应的清除因子,如图2所示。

图2. 根据实验数据计算的阿累尼乌斯变量。包括用于评估模型拟合的R2和Q2值。

建模和模型的可视化

完成这些步骤后,科学家们可以对正在研究的原料药或制剂的稳定性进行建模。Luminata包含的可视化工具,帮助用户解释加速稳定性分析的结果,使科学家能够:

①、⽐较不同降解物的形成速率

②、预测指定稳定性研究时间点的降解曲线

③、创建总结ASPA评估结果的PDF报告

通过在某个固定的实验室执⾏⾊谱分析、稳定性计算和预测建模,药物研发科学家们将节省⼤量时间,这也降低了进⾏完整稳定性研究的必要。

图3(案例). 三年时间范围内降解产物形成的预测⽔平。

Luminata:稳定性研究决策⽀持

随着药物研发工作的深入,原始降解图中使用的RRT值可以替换为结构,Luminata提供了一套强大的结构解析工具来辅助分析科学家们完成结构归属及确证工作;并可以将这些结构与理化特性、参考文献、毒性预测等知识进行关联整合。

Luminata同时提供了许多其他旨在简化稳定性研究的功能,包括从第三方软件(例如 Lhasa Zeneth)导入预测稳定性图、强制降解研究策略工具以及用于管理研究团队的动态项目流程图。被授权的项目团队核心科学家可以查看完整的研究数据和其他相关信息,评估药物开发各个阶段的稳定性,从而提高研发效率并帮助研发团队获得更好的研发成果。

如想了解更多Luminata的功能,请复制以下链接至浏览器或

https://www.acdlabs.com/resource/luminata-and-forced-degradation/

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