杂质溯源及清除率研究

便捷的工艺路线知识管理

Luminata可以导入确定的反应路线，并明确各反应步骤的副产物，相关的信息均能以流程图的形式清晰呈现。与此同时，对应相关批次的分析图谱（电子数据，非PDF文档）亦能作为相关的证据，呈现完整的知识链条。

除了原料药，Luminata还可以收载工艺研发过程中涉及的其他特殊样品，如反应母液、粗品等特殊用途获得的样品产生的数据，以协助工艺优化。图1说明了磺胺苯甲酰胺的路线优化示例，其中记录了反应过程中的粗品、产品分离的母液以及最终分离的产品。

图 1. Luminata中磺胺苯甲酰胺（绿色，第2阶段）的合成工艺优化。

反应中的所有步骤均通过起始原料（蓝色）、中间体和产物（绿色）以及各标识的阶段特定杂质（橙色）进行跟踪，并给出检测结果。

杂质清除因子计算

除了能将将开发信息存储在公司内部之外，Luminata还可以将杂质溯源的化学信息与所有相关分析数据联系起来。通过信息关联，Luminata得以自动计算残留。一旦用户定义了每个阶段之间的杂质关联（通过创建箭头来标示转化或残留），就会根据相关的分析数据（LC/MS、LC/UV等）自动计算相应的清除因子，如图2所示。

图2. 在Luminata过程图中创建一个指示杂质转换的箭头会导致在杂质残留表中自动填充相应的检测限 (DL) 和定量限 (QL)。

除了计算每一步的清除因子，Luminata还会自动计算整个反应路线涉及的累积清除因子（图 3）。

图3. 由于反应路径在Luminata 的工艺路线中已被定义，杂质清除因子会在信息表格中自动计算，其中“DL”和“QL”分别代表检测限和定量限。

残留量计算公式如下（使用两个连续阶段的“面积％”值计算）：

累积残留量以路线中每个单独步骤计算的残留量来计算，计算公式如下：

检测限（DL）和定量限（QL）可以在每个阶段进行编辑。Luminata依靠用户定义的DL和QL值计算残留。低于这些限制的值用“<”表示，以表明计算结果的不确定性——这是行业内广泛使用的做法⁴。

除了计算每种杂质的累积残留量之外，Luminata还可以收载并比较不同批次工艺研究的实验数据。此功能在“杂质添加和清除实验”中的应用尤其便利，在工艺初步确认后，合成科学家可以添加自行设置的不同含量（如1%、2%、3%、4%或5%等）的特定的一种或几种杂质到测试批次中，以确定是否在设置的的工艺路线中不同步骤中，相关工艺杂质的残留量是否满足ICH Q3、ICH M7等指导原则的要求，以评估工艺对杂质的清除能力，并为起始物料和中间体制定杂质限度的质量标准提供数据支持。Luminata同样允许用户比较所有批次记录并创建汇总表（图4）。

图4. Luminata中具有不同加标杂质含量的两条记录的累积残留汇总表。

同一记录中其他杂质的残留计算也可以通过选择对应的杂质来确定（见图5）。

图5.在Luminata中可以根据杂质残留表中的相关分析数据自动计算该杂质的残留值。

结论

Luminata可以通过使用相关分析数据，自动计算工艺相关杂质的残留量和清除因子，支持合成工艺化学家的有效工作流程优化，为研发团队跨部门协作与决策提供支持。