实锤证据！Genome Biology报道蛋白质乳酸化修饰调控肿瘤增殖的最新分子机制

2021-03-26 12:31:46, 景杰学术杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

题目：Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma

发表时间：2021年3月16日

期刊：Genome Biology

影响因子：10.8

合作单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院

技术支持：乳酸化修饰抗体 PTM-1401、PTM-1406

主要结论：研究首次证实了组蛋白H3K18乳酸化是m6A修饰阅读蛋白YTHDF2功能调控的一个新分子机制，并阐明了其在眼黑色素瘤发生中的重要作用。

关键词：组蛋白、乳酸化修饰、m6A、眼黑色素瘤

组蛋白 (histone) 是真核细胞核小体内与DNA紧密结合的一组碱性蛋白，其N端尾部区域存在大量翻译后修饰 (post-translational modifications, PTMs)，可以通过改变核小体结构或招募非组蛋白等方式，调控RNA转录、DNA复制和损伤修复等与基因表达密切相关的生理过程。如今，许多经典的组蛋白翻译后修饰异常，如甲基化、乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化等，早已被证明是癌症等其他一系列疾病的重要发病机制之一。从这个角度来说，组蛋白翻译后修饰调控机制研究，这一表观遗传领域热点研究方向，也在一定程度上承载着人类战胜疾病的梦想与希望。

乳酸化修饰 (lactylation) 是2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature杂志报道的全新蛋白质翻译后修饰类型 [1]。与其他蛋白质修饰类型相比，乳酸化修饰研究尚处在起步阶段，但考虑到在生命体内诸多细胞的增殖过程中，有氧糖酵解功能都呈现增强趋势进而引起乳酸 (lactate) 含量显著增加 (Warburg效应) [点击查看详情] ，因此，乳酸化修饰也被认为将广泛地参与糖酵解相关细胞功能的调控过程 [2]。的确，2020年中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组就在Nature Metabolism上报道了组蛋白乳酸化修饰介导转录因子Glis1对多能干细胞命运调控的作用 [3] [点击查看详情]；随后，美国德克萨斯大学西南医学中心研究人员还发现，脂多糖通过Toll样受体/BCAP信号调控组蛋白乳酸化修饰，最终影响巨噬细胞极化过程，相关研究发表在PNAS [4] [点击查看详情]。除此之外，乳酸化修饰还有哪些其他生物学角色，一直以来也受科学界持续关注。

2021年3月16日，上海交通大学医学院附属第九人民医院的科研人员在BioMed Central旗下期刊Genome Biology (IF=10.8) 上发表题为“Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma”的研究论文 [5]。他们首次在眼黑色素瘤中发现组蛋白H3第18位赖氨酸 (H3K18) 的乳酸化修饰是RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰阅读蛋白YTHDF2功能调控的一个新分子机制，并阐明了其在致瘤过程中的重要作用。景杰生物为该研究提供了乳酸化抗体 (PTM-1401, PTM-1406)。

组蛋白乳酸化修饰影响眼黑色素瘤患者的预后

研究人员首先利用免疫荧光/乳酸化泛抗体观察到，眼黑色素瘤 (82例患者) 组织中蛋白质乳酸化修饰水平显著高于正常黑色素细胞 (28例)，重要的是，那些蛋白质乳酸化水平较高的眼黑色素瘤患者预后更差。在眼黑色素瘤细胞系中利用WB/IP-MS进一步分析，研究人员发现乳酸化修饰增强的蛋白质及修饰位点主要是组蛋白H3K18，并且，H3K18的乳酸化修饰水平越高，眼黑色素瘤患者的预后指标越差。这些结果提示，H3K18乳酸化修饰可能参与调控眼黑色素瘤的发生与发展。

图1 眼黑色素瘤中蛋白质乳酸化修饰水平与预后指标的关系

组蛋白乳酸化修饰调控眼黑色素瘤增殖

药理学实验表明，糖酵解功能抑制剂2-DG和oxamate可以有效地抑制眼黑色素瘤细胞系OCM1、CRMM1乳酸的生成以及H3K18乳酸化修饰水平，类似的现象也在利用siRNA沉默乳酸脱氢酶基因LDHA和LDHB后发生；重要的是，以上这些方式都能在不同程度上抑制肿瘤细胞的增殖与迁移，而乳酸钠 (Nala) 还能部分恢复siLDHA/LDHB对肿瘤增殖的抑制作用。相反地，利用葡萄糖、Nala、rotenone增强乳酸化修饰水平并没有影响OCM1、CRMM1以及正常黑色素细胞的生长，提示眼黑色素瘤的发生与发展受多因素调控。

图2 乳酸化修饰对肿瘤细胞增殖的影响

组蛋白乳酸化修饰影响YTHDF2表达

通过ChIP-seq/RNA-Seq，研究人员在眼黑色素瘤细胞系中发现了4个受H3K18乳酸化修饰调控的靶基因，其中就包括RNA m6A修饰阅读器YTHDF2，其蛋白质在眼黑色素瘤细胞患者组织中也呈高表达状态，并且YTHDF2表达量水平越高患者的预后指标越差。在OCM1、CRMM1中，3种干扰RNA (shYTHDF2-1/shYTHDF2-2 /shYTHDF2-3) 都能有效地抑制YTHDF2表达，并抑制肿瘤细胞的生长，提示在黑色素瘤中YTHDF2具有致瘤功能；相反地，过表达YTHDF2不仅能促进肿瘤细胞系的生长，这一促进作用还可以部分被oxamate所抑制。以上这些证据共同表明，H3K18的乳酸化修饰可以通过调控YTHDF2的表达影响眼黑色素瘤的发生与发展。在此基础上，研究人员还通过MeRIP-Seq和RNA-Seq等方法发现PER1、TP53是受YTHDF2调控的重要下游基因。

图3 YTHDF2对肿瘤细胞增殖的影响

总的来说，该研究从发现蛋白质乳酸化修饰水平与眼黑色素瘤预后相关性出发，充分证实了H3K18乳酸化修饰可以通过影响m6A阅读器蛋白质YTHDF2的表达，继而影响PER1/TP53基因功能，参与眼黑色素瘤功能调控，首次系统揭示了乳酸化修饰与肿瘤增殖间紧密关联的动态调控网，这为将来乳酸化调控机制的深入挖掘埋下了重要伏笔。

景杰生物为该研究提供了乳酸化抗体 (PTM-1401, PTM-1406)，感谢上海交通大学医学院附属第九人民医院研究团队的信任与支持！

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参考文献：

1. Di Zhang, et al. 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

2. Luke T. Izzo & Kathryn E. Wellen. 2020. Histone lactylation links metabolism and gene regulation. Nature.

3. Linpeng Li, et al. 2020. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism.

4. Ricardo A. Irizarry-Caro, et al. 2020. TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. PNAS.

5. Jie Yu, et al. 2021. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biology.

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