“乳”此重要 | 乳酸化修饰三连发，揭示乳酸化调控疾病发生新机制

2021-10-14 22:42:42, 景杰学术杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

乳酸 ( Lactate ) 是细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物，它的生物学功能因肿瘤细胞中Warburg效应的存在，得到了广泛关注。乳酸化修饰 ( lactylation，Kla ) 是2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature杂志报道的全新蛋白质翻译后修饰类型 [1 ]。后续研究进一步证实，蛋白质乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，参与糖酵解相关细胞功能 [ 2 ]、巨噬细胞极化 [ 3 ]、神经系统调控[ 4 ]、水稻谷粒发育[ 5 ]等重要生命活动。

近日，国际权威期刊Protein & Cell（IF=14.87)、Genome Biology(IF=13.583)、Cell Death Differ (IF=15.828) 接连发表了乳酸化相关综述及研究成果，报道乳酸化在肿瘤发生、败血症和免疫疾病发生发展的关键作用，再次扩充了我们对乳酸化修饰生物学功能的新认识。

[ Protein & Cell ]

代谢重编程和表观遗传修饰对癌症的影响

代谢重编程与表观遗传学改变是肿瘤的两大重要特征，二者之间存在广泛的相互调控关系。一方面，代谢物水平的改变影响表观遗传修饰酶及辅因子的活性或底物丰度，从而参与表观遗传学调控；另一方面，表观遗传修饰酶的表达或活性改变也会对细胞的代谢产生广泛的影响，导致免疫逃逸或阻碍免疫监测等，在肿瘤进展中发挥重要作用。

近日，华南理工大学孙林冲教授、高平教授和中国科学技术大学的张华凤教授在Protein & Cell发表了题为 "Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer" 的综述长文。该论文全面概括了肿瘤进程中代谢改变与乳酸化（lactylation）、乙酰化（acetylation）、琥珀酰化（succinylation）、3-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylation）等重要表观遗传修饰的关联和作用机制。

细胞代谢产生的多种中间代谢产物，可作为底物或辅助因子修饰染色质及蛋白质。乳酸长期以来被认为是一种代谢废物，但是近年来的研究表明它不仅可以被肿瘤组织再利用提供能量，还能作为修饰底物介导发生组蛋白赖氨酸乳酸化。在人类HeLa细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中的核心组蛋白如H3、H4、H2A和H2B上鉴定到28个赖氨酸乳酸化（Kla）位点。从小鼠的黑色素瘤及肺癌组织中分离得到的致癌型的M2型巨噬细胞与乳酸化水平显著正相关，暗示巨噬细胞中高乳酸和高组蛋白乳酸化水平可能有助于肿瘤的形成和恶性进展。

图1.代谢与表观遗传学调控

[ Genome Biology ]

乳酸化修饰影响眼黑色素瘤的发生与发展

上海交通大学医学院附属第九人民医院的科研人员在Genome Biology上发表题为“Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma” 的研究论文。首次在眼黑色素瘤中发现组蛋白H3K18的乳酸化修饰是RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰阅读蛋白YTHDF2功能调控的一个新分子机制，并阐明了其在致瘤过程中的重要作用。

研究运用乳酸化修饰抗体 (景杰生物，PTM-1401, PTM-1406)，首先对82例眼黑色素瘤组织和28例正常组织进行检测，发现肿瘤样本中乳酸化水平比正常样本高。质谱分析发现乳酸化修饰增强的蛋白质及修饰位点主要是组蛋白H3K18。抑制组蛋白H3K18乳酸化水平，肿瘤细胞的增殖与迁移受到抑制。在眼黑色素瘤细胞系中研究发现4个受H3K18乳酸化修饰调控的靶基因，其中RNA m6A修饰阅读器YTHDF2，其蛋白质在眼黑色素瘤细胞患者组织中也呈高表达状态，并且YTHDF2表达量水平越高患者的预后指标越差。抑制（和促进）YTHDF2表达能有效抑制（和促进）肿瘤细胞的生长。说明H3K18的乳酸化修饰通过调控YTHDF2的表达影响眼黑色素瘤的发生与发展。

图2.组蛋白H3K18乳酸化调控YTHDF2影响肿瘤发生与发展

[ Cell Death Differ ]

HMGB1乳酸化/乙酰化破坏血管内皮功能障碍

2021年8月，东田纳西州立大学李传富（Chuanfu li）团队在Cell Death & Differentiation发表题为"Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation,and exosomal release in polymicrobial sepsis"的研究论文，揭示了HMGB1乳酸化/乙酰化介导脓毒症发展的重要作用机制，为靶向乳酸/乳酸相关信号以对抗脓毒症提供了基础。

脓毒症是一种威胁生命的疾病，其特征是器官功能障碍和炎症反应失调。最近的研究表明脓毒症患者血液中乳酸与HMGB1含量成正比。该研究发现多微生物败血症期间巨噬细胞可以通过单羧酸转运体（MCT）摄取细胞外乳酸。乳酸通过p300/CBP依赖机制促进HMGB1乳酸化，并通过抑制去乙酰化酶SIRT1和将乙酰化酶p300/CBP招募到细胞核（通过G蛋白偶联受体81（GPR81））来促进HMGB1乙酰化。巨噬细胞中被乳酸化/乙酰化的HMGB1通过外泌体分泌途径释放，破坏内皮完整性并增加血管通透性，导致内皮细胞屏障功能障碍，促进脓毒症发展。体内减少乳酸生成和/或抑制GPR81介导的信号传导可降低HMGB1水平，并改善多微生物败血症患者的生存结局。

图3.HMGB1乳酸化/乙酰化诱导内皮功能障碍

后记

依赖Warburg效应产生大量乳酸的代谢方式不仅见于肿瘤，还包括其他多种疾病，包括脓毒症、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老。乳酸化修饰的发现，重新刷新了乳酸在生命活动调控的重要价值，一直受科学界持续关注。从这个角度来说，鉴于乳酸功能的多样化，乳酸化的研究存在无限的可能。【景杰生物&乳酸化修饰】抗体&修饰蛋白质组学分析，助力各位老师多领域的科学研究！

更多阅读

JAFC | 沈阳农大首次发表水稻谷粒中乳酸化修饰图谱

2021-08-19

神经兴奋诱导脑细胞蛋白质发生乳酸化修饰

2021-07-09

Nature背靠背｜乳酸，肿瘤“贿赂”Treg的“代谢货币”

2021-04-07

实锤证据！Genome Biology报道蛋白质乳酸化修饰调控肿瘤增殖的最新分子机制

2021-03-22

『乳酸化修饰潜在应用方向』—— 调控鳞状细胞癌增殖

2021-03-15

乳酸化修饰又一力证：PNAS揭示BCAP介导炎症且通过调控乳酸化修饰参与组织损伤修复

2020-11-27

参考文献：

1. Zhang, D. et al. 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

2. Linpeng Li, et al. 2020. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome epigenome signalling cascade. Nature Metabolism.

3. Ricardo A. IrizarryCaro, et al. 2020. TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. PNAS.

4. Hideo Hagihara1, et al. 2021. Protein lactylation induced by neural excitation. bioRxiv.

5. Xiaoxi Meng, et al., 2021. Comprehensive Analysis of Lysine Lactylation in Rice (Oryza sativa)Grains. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

6. LinchongSun, et al., 2021. Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer.Protein&Cell.

7. Jie Yu, et al., 2021. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biology.

8. KunYang, et al., 2021. Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation,and exosomal release in polymicrobial sepsis. Cell Death Differ.

本文由景杰学术团队报道，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿等其他合作需求，请文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。