乳酸化修饰又一力证：PNAS揭示BCAP介导炎症且通过调控乳酸化修饰参与组织损伤修复

2020-11-29 11:32:14, 景杰学术杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

题目：TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation

发表时间：2020年11月16日

期刊：PNAS

影响因子：9.412

作者及单位：美国德克萨斯大学西南医学中心以及辛辛那提大学医学院的研究人员

主要结论：揭示巨噬细胞特异表达的BCAP可通过调控组蛋白乳酸化修饰，影响损伤修复基因表达，从而影响修复巨噬细胞的转化。

关键词：巨噬细胞；乳酸化；炎症；损伤修复

巨噬细胞识别细菌病原体的过程是利用Toll样受体（TLR）来感知的，这些受体的激活会导致早期炎症，以消除病原体。巨噬细胞可以从免疫系统获得信号，特异性地增加或减少炎症信号，其调控程序不仅能让身体抵御感染，还能确保炎症在最初的免疫反应后自然消退，促进组织修复。若巨噬细胞反应异常，可能会造成宿主组织损伤。例如，IBD和类风湿关节炎等炎症性疾病的产生，就是巨噬细胞持续炎症反应而损伤修复功能异常所造成的。然而，巨噬细胞从炎症信号的产生到损伤修复的信号转换仍知之甚少。

近日，美国研究团队将其最新的研究成果发表在了国际学术期刊 PNAS 上 [1]，揭示了巨噬细胞如何调节其对病原体的反应，以提供有效但可控的炎症反应并避免对宿主组织的损害。该研究者通过构建巨噬细胞特异BCAP缺失（BCAP^ΔMΦ）小鼠模型，发现巨噬细胞特异表达的BCAP可抑制下游关键蛋白GSK3b和FOXO1功能，帮助机体减少炎症反应；BCAP通过糖酵解影响乳酸的含量，调控组蛋白修饰以影响损伤修复基因表达，从而影响修复巨噬细胞的转化。为该领域后续BCAP活性的药物开发，减轻炎症有助于治疗IBD和类风湿关节炎等炎症性疾病，提供了重要指导意义。其中，景杰生物为该研究的乳酸化泛抗体提供了技术支持。

一、巨噬细胞特异BCAP可减少炎症，促进组织修复

研究者在之前研究发现，BCAP缺失小鼠会出现更严重葡聚糖硫酸钠（DSS）致溃疡性结肠炎，表现为炎症及组织损伤的加重。基于巨噬细胞重编程可减少炎症，促进组织修复，研究人员猜想巨噬细胞的BCAP可能在致溃疡性结肠炎中起到主导作用。

首先构建了巨噬细胞特异BCAP缺失（BCAP^ΔMΦ）小鼠，研究者发现该BCAP缺失小鼠比对照小鼠出现明显体重降低、结肠缩短及以免疫细胞浸润为特征的广泛性病变（图1A-C）。此外，DSS诱导BCAP^ΔMΦ小鼠表现出炎症性单核细胞（CD11b⁺Ly6C^HiLy6G^-）的募集增加，结肠组织中趋化因子cxcl1和中性粒细胞表面标记物Ly6g表达上调（图1D-E），表明BCAP^ΔMΦ小鼠在DSS治疗诱导后比其对照小鼠表现出更为严重结肠炎症。但是，DSS诱导BCAP^ΔMΦ小鼠的修复性巨噬细胞数量减少和组织修复基因（Mrc1）表达下调，表明BCAP^ΔMΦ小鼠组织修复能力降低。以上结果表明，巨噬细胞特异表达的BCAP可以帮助机体减少炎症，促进组织修复。

图1 巨噬细胞特异BCAP可减少炎症，促进组织修复

二、BCAP介导由炎症巨噬细胞到修复性巨噬细胞的功能转换

接下来，研究者通过构建了LPS短暂处理3h后洗脱配体的巨噬细胞模型，他们分析了BCAP缺失对巨噬细胞修复功能的影响。研究者发现LPS被洗脱24h后，BCAP缺失的巨噬细胞较正常巨噬细胞出现明显的炎症基因（Il12b）仍持续表达上调但修复基因（Arg1和Klf4）却持续下调（图2），说明BCAP缺失的巨噬细胞出现更明显炎症反应却难以得到更好的修复。此外，在TLR激活的下游，研究者发现BCAP可激活了PI3K-AKT途径，激活下游的BCAP抑制了两个关键蛋白GSK3b和FOXO1（图2），从而使由病原体感应触发的炎症受到了限制，但是并不能启动修复功能，说明有其他途径介导修复性巨噬细胞的功能。

图2 BCAP介导由炎症巨噬细胞到修复性巨噬细胞的功能转换

三、BCAP通过促进乳酸代谢，调控组蛋白修饰以影响损伤修复基因表达

过去研究表明，炎症信号TLR激活后，巨噬细胞改变其代谢以满足支持炎症介质产生所需的能量需求。从氧化磷酸化到有氧糖酵解的转变是TLR连接后代谢转变的一个显著标志。研究者猜想BCAP缺陷的巨噬细胞可能在其代谢重编程中存在缺陷，从而影响修复巨噬细胞转化。结果发现，BCAP缺陷的巨噬细胞较正常巨噬细胞，有氧糖酵解通路出现明显异常，乳酸含量明显降低。受到2019年芝加哥大学赵英明教授发表在Nature研究的启发，乳酸可作为前体物质导致组蛋白赖氨酸乳酸化修饰调控损伤修复稳态基因表达 [2]。本研究的研究者证明了BCAP缺陷的巨噬细胞的乳酸含量降低使组蛋白乳酸化减少，进而影响损伤修复基因（Arg1和Klf4）表达。以上结果表明，BCAP通过调控组蛋白修饰以影响损伤修复基因表达，从而影响修复巨噬细胞转化。

图3 BCAP通过调控组蛋白修饰影响损伤修复基因表达

综上所述，研究者通过构建巨噬细胞特异BCAP缺失（BCAP^ΔMΦ）小鼠，发现巨噬细胞特异表达的BCAP抑制两个关键蛋白GSK3b和FOXO1功能，帮助机体减少炎症；BCAP通过糖酵解影响乳酸的含量，调控组蛋白修饰以影响损伤修复基因表达，从而影响修复巨噬细胞转化。

图4 BCAP促进组织修复的模式图

乳酸化修饰组学

乳酸化修饰（Lactylation）是于 2019 年由芝加哥大学赵英明教授领衔发现的一种新型翻译后修饰类型。研究发现，代谢过程中积累的乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，并参与细菌感染的 M1 巨噬细胞的稳态调控，调控炎症、癌症等疾病。相关研究成果发表于Nature。

潜在应用方向

乳酸化修饰的发现，为代谢产物乳酸在肿瘤、免疫等领域参与的研究指引了新方向。景杰生物作为全球唯一一家拥有乳酸化泛抗体和修饰检测服务的公司，可以助力开展以下方向的研究：

调控机制研究：对于催化中间产物 lactyl-CoA 产生的酶，组蛋白乳酸化修饰的位点特异性功能，以及组蛋白乳酸化修饰的 ''writer'' 、'' eraser '' 和 '' reader'' 还有待进一步研究。

生理病理功能：乳酸是一种广泛存在的代谢物质，乳酸所介导的新型组蛋白修饰，不论是在 DNA 损伤修复、肌肉运动等生物学过程，还是炎症、癌症等病理学过程中，都将发挥重要的作用。

参考应用与案例

※ 案例：Nature | 全新组蛋白乳酸化修饰调控癌症和炎症等疾病
Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

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参考文献：

1. A. Irizarry-Caro R., et al., 2020. TLR signaling adapter BCAP regulates inflammatory to reparatory macrophage transition by promoting histone lactylation. PNAS.

2. Di Zhang, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

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