文献解读 | 雌激素竟能降低心血管疾病的发生率，你晓得不？

女性激素/雌激素可通过基于表观遗传学的调节机制在生理条件下抑制血管可溶性环氧水解酶（sEH）的表达，从而导致血管环氧二十碳三烯酸（EET）的水平增加，EET具有心脏保护特性，例如血管舒张，可为组织提供更好的血液供应并降低血压。

花生四烯酸的环氧二十碳三烯酸代谢产物，如11（12）-EET和14（15）-EET，已被确定为具有血管扩张活性的内皮衍生超极化因子。可溶性环氧水解酶（sEH）可以催化EET转化为相应的二羟基二十碳三烯酸，从而降低其活性。

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雌激素抑制Ephx2基因的转录

从雄性和雌性小鼠中分离肠系膜动脉，通过q-pcr和wb检测Ephx2的表达，与雄性小鼠相比，雌性小鼠Ephx2表达显著降低。从雄性和雌性小鼠中分离肠系膜动脉经过17β雌二醇孵育后，与对照组相比，17β雌二醇显著抑制Ephx2的表达，且具有时间依赖性。

雌激素促进Ephx2启动子甲基化

Ephx2编码区上游约1200 bp的序列，包含21个CpG位点，编号从-1到-21。重点研究了CpG -13和-15的甲基化作用，以确定甲基化/未甲基化的比率。雌性小鼠血管中CpG -13 / -15的DNA甲基化显著增加，这表明雌性血管中甲基化DNA与未甲基化DNA的比例更高，从而产生性别不同的CG甲基化。在雌性血管的-17 / -18的CpG位置甲基化也有类似的增加。与完整雌性小鼠的血管相比，从卵巢切除（OV）小鼠分离的血管显示CpG -13 / -15的甲基化显著降低，这与雄性小鼠甲基化水平相当。雌激素替代（OVE）完全阻止了OV诱导的DNA甲基化减少。数据表明，体内（雌性和OVE）结果和体外（雄性血管与17β-E2雌激素处理）提供的证据表明小鼠的性别不同甲基化EPHX2启动子是由雌激素介导应答的。

雌激素介导Ephx2启动子中特定目标区域甲基化

在293A细胞系上进行基于荧光素酶的报告基因检测。与pGL3-CMV相比，用pGL3-sEH启动子（分别包含两组具有多个SP1结合位点，一个AP-1和一个NF-κB结合位点的0.4-kb片段）转染引起约40％阳性对照诱导的总活化。这种激活物通过17β-E2雌激素显著减弱（SEH启动子+17β-E 2），并通过加入17β-E2雌激素阻断剂而得到恢复。

雌激素转录因子结合活性的减弱

人和小鼠的Ephx2启动子区域均含有SP1，AP-1和NF-κB结合元件，通过ChIP分析，以测试TF结合活性中是否存在性别差异。结果显示，与男性相比，雌性血管中SP1和AP-1结合活性显著降低，而雌性同窝雌性的NF-κB结合活性降低无统计学意义（P = 0.065）。在293T细胞中也进行了ChIP测定，观察到相似的结果。17β-E2雌激素处理293T细胞在SP1、 AP-1和NF-κB结合活性显著减少，揭示了与小鼠血管功能相同的反应。