一惠到底 | 氧化脂质免费全新升级--Oxylipins氧化脂质COX通路生理药理作用

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花生四烯酸（ARA）是一种ω-6、20个碳原子的多不饱和脂肪酸，花生四烯酸级联反应可产生多种内源性信号分子，调节多种生物过程如炎症。ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸）的代谢途径是与ARA级联竞争的代谢途径。世界上很大一部分药物都针对这些脂质化学介质。现有的药物靶向ARA级联反应的环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）通路，这些通路很大程度上合成促炎介质，而细胞色素P450分支通路尚未被用作药物靶标。P450途径产生促炎活性物质，如20-羟二十酸（20-HETE）；抗炎活性物质，如环氧脂肪酸（EpFAs）和环氧二十碳三酸（的EET）。P450代谢通路保留了大多数天然脂肪酸的顺式几何结构；但是，这种几何形状可能会异构化，过氧化物酶依赖性途径会导致生物活性反式环氧化物。EET是将生物过程推向稳态或维持现状的化学介质。EET似乎以促进炎症的解决而不是预防炎症，类似于LOX途径中介质所表现出的方式。

环氧水解酶（EHs）通过添加水使二醇中的环氧化合物开放。白三烯A4水解酶使LTA4向5,12-LTB 4二醇开放，其本身就是药物靶标，胆固醇EH可能与他莫昔芬结合位点有关。这些蛋白质具有不同于其他EHs的催化机制。白三烯A 4水解酶和胆固醇EH是通过一步机制起作用的，而sEH，mEH和α/β水解酶折叠家族中的其他EH则是通过两步的碱催化机制起作用的。哺乳动物中的sEH蛋白由两个相同的62-kDa的单体按反向平行方式组成125-kDa的二聚体。

EET和其他EpFA作为自分泌和旁分泌化学介质均具有广泛的功能。EET具有许多生化靶标，但尚未确定EET受体。但是，有充分的证据表明存在这种受体，并且已经提出EET通过G蛋白偶联受体（Gs）依赖性机制作用于血管平滑肌。EET及其二醇产物（称为DHET）是PPARα激动剂。EET的区域异构体激活组织纤溶酶原激活物，PI3激酶，蛋白激酶A以及K ATP和BK通道。它们作用于Trp通道；调节MAPK激酶活性；抑制细胞凋亡；抑制血栓烷A2信号，L型Ca 2+通道和心脏钠通道；和减少核因子κB（NF-κB）核易位。一氧化氮（NO）调节EET的许多血管作用。EET的浓度受生物合成和释放以及它们的降解的调节，在大多数情况下，sEH决定了EET的浓度。

炎症是一种复杂的生物反应，可帮助生物体去除有害刺激并启动愈合过程。但是，慢性炎症会导致多种疾病，大多数疾病与主要的炎症成分有关。到1970年代，人们才发现一些脂环素（前列腺素和血栓烷）是阿司匹林和其他新型COX2选择性抑制剂（COXIBs）的抗炎作用的中心。大约在同一时间，一些脂氧合酶产物也被发现具有促炎作用。此外，级联的P450分支的产物，尤其是环氧化物（EET）在炎症反应中也起作用。EET在炎症中起作用的第一个证据是观察到11,12-EET阻止了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的NF-κB活化以及随后增加VCAM-1（血管细胞粘附分子-1）在小鼠中的表达。14,15-EET也具有很强的抗炎作用。产生EET的CYP2J2的过表达对缺血-再灌注损伤具有保护作用，而敲除P450则导致炎症反应的激活。sEH基因的缺失降低了对内毒素的炎症反应。sEH将EET水解为DHET只是一个失活过程；然而，最近的发现表明，DHETs具有促炎性，亚油酸酯环氧化物中的二醇也是如此。因此，sEH抑制不仅可以通过稳定抗炎EpFA来降低炎症，而且可以通过减少促炎性二醇的产生来减少炎症。

抑制sEH可预防多种心血管疾病，包括高血压引起的终末器官损害，动脉粥样硬化，炎症和心脏肥大。

PPARα激动剂，例如贝特类（其被用作降血脂剂）和PPARγ激动剂如罗格列酮（其被用作降糖药）诱导啮齿类动物表达sEH。由于出现的sEH在脂肪形成和糖尿病的发展中发挥的作用，PPAR激动剂似乎适得其反。此外，sEH的过表达可以解释PPAR激动剂观察到的一些不良反应。因此，PPARα或PPARγ配体与sEHIs共同处理具有改善其功效和减少副作用的潜力。

sEHIs的强抗炎活性通过下调部分COX2的转录，导致产生更低的促炎性前列腺素如PGE2。数据通过结合sEHIs和COXIBs预测炎症的累加或协同减少。此观察已扩展至sEHI与阿司匹林，NSAID，COXIB和LOX5途径阻滞剂之间的有益相互作用。如上所述，COXIB会增加心血管疾病的风险，特别是对于NO水平较低的个体。在啮齿动物模型中，前列环素/血栓烷比率以及与COXIB治疗相关的20-HETE的高水平均已通过sEHIs归一化，导致更长的正常出血时间。同样，sEHI具有降压作用，而许多NSAID和COXIB具有降压作用。因此，降低血压可能代表将sEHIs与COX抑制剂结合使用的另一个好处。在糖尿病性神经性疼痛模型中，sEHIs的一些的NSAID的组合导致疼痛减轻。因此，sEHIs与靶向ARA级联的其他治疗药物的结合对于提高疗效同时降低剂量和副作用具有吸引力。

血管生成对于许多生理过程至关重要，包括伤口愈合、组织再生以及多种病理过程，例如肿瘤进展和转移。确定在何种情况下可以治疗性地使用EET和sEHI来增强或限制血管生成是至关重要的。17,18-EpETE衍生的二十碳五烯酸抑制内皮细胞的增殖。这种明显的相反作用需要进一步研究EpFA和sEH在血管生成和癌症生物学中的作用。

纤维化，即器官或组织中过量的纤维结缔组织的形成，通常与重塑过程中的慢性炎症同时发生。越来越多的研究表明EET和sEHIs可以减少不良的纤维化。减少纤维化可能是许多疾病的共同机制。 

sEHI已证明是通过阐明EpFA的多种作用来解剖ARA级联生物学的有价值的工具。由于许多此类行为都产生了良好的生物学特性，因此sEHIs和EpFA模拟物有可能被用作治疗药物，既可以用作主要药物，也可以与其他药物组合使用。sEHIs的治疗指数似乎很大，基因和化学敲除研究均表明其安全性很高。