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Trp除了作为营养剂外，在肠道免疫耐受和肠道微生物群维持之间起着重要的平衡作用。Trp在小肠中被吸收，但到达结肠的部分可被肠道细菌分解代谢，产生多种吲哚衍生物，这些衍生物在细菌生理学的关键方面发挥着重要作用。Trp代谢物可作为宿主代谢能力的互补物，并作为微调宿主免疫反应的信号分子。其他代谢物可作为细菌间通讯和群体感应的信号分子，在抗击感染方面尤为重要。同时， Trp代谢物可能对微生物群落的形成和特定病原菌的持久性起作用。因为大量的代谢物，包括源自Trp的代谢物，被不同的分类群所共享，所以对Trp代谢物的免疫感应，或是这个相互联系的代谢系统的适度改变，都会对感染的最终结果产生重大影响。除了内源性宿主源性Trp代谢物外，AHR还可结合细菌分解代谢的Trp代谢产物，包括吲哚、吲哚丙酸、吲哚乙酸和色胺，这些代谢物能够在中枢神经系统局部和远端调节炎症和疾病发展。

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图2 色氨酸分解代谢-关键器官参与

Trp犬尿氨酸途径代谢物表现出明显的神经活性特性（图3）。喹啉酸QA刺激兴奋性N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体，犬尿氨酸作为三种离子谷氨酸受体的拮抗剂，被认为是α7-烟碱受体（α7nAChRs）的内源性负变构调节剂。虽然犬尿氨酸途径代谢物受体表达和分布的区域性甚至细胞型特异性差异可以解释神经元对犬尿氨酸途径代谢物影响的特殊脆弱性，但喹啉酸QA到犬尿喹啉酸KYNA的代谢似乎是神经元活动的重要决定因素，尤其是兴奋毒性功能通过NMDA和离子型谷氨酸受体2的竞争功能介导。此外，近年来已证实朱砂酸（CA）和XA与代谢型谷氨酸（mGlu）受体相互作用。CA已被证明可以防止兴奋性毒性神经元细胞死亡，而XA通过激活mGlu2和mGlu3受体发挥抗精神病药物样作用。一些证据表明，这些神经活性犬尿氨酸途径代谢物之间平衡的改变可能在神经退行性疾病和神经精神疾病中发挥作用，因为它们具有神经活性。例如，喹啉酸QA在阿尔茨海默病（AD）斑块中积聚并通过NMDA介导的兴奋性毒性诱导神经变性，而神经抑制犬尿喹啉酸KYNA则与精神分裂症的认知功能障碍有关。

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图3 色氨酸代谢产物的神经活性

自从发现Trp代谢物免疫抑制作用以来，越来越多的证据支持IDO1在免疫调节中的关键作用。与IDO1催化相同反应的TDO激活同样通过抑制T细胞增殖、限制肿瘤免疫浸润和抑制抗肿瘤免疫反应来影响免疫反应。尽管IDO1相关酶IDO2可能支持IDO1介导的免疫耐受，但IDO2酶的生理功能及其在涉及犬尿氨酸途径活性物质的疾病条件中的作用仍不清楚。Trp降解被认为通过形成免疫抑制性代谢物和Trp消耗来抑制免疫细胞。极端的Trp缺乏（<1µM）会导致不带电tRNAs的积聚，这些tRNAs激活了GCN2激酶通路，导致T细胞和抗原呈递细胞（APCs）的功能障碍。然而，即使在双加氧酶表达的情况下，局部微环境中的Trp水平也不足以激活GCN228。因此，Trp代谢的免疫调节特性主要是犬尿氨酸途径代谢物的结果，而不是Trp的耗竭。

多项研究表明，IDO1通过促进调节性T细胞（Treg）的激活或分化来抑制T细胞反应。犬尿氨酸被证明通过激活芳基烃受体（AHR）来诱导Treg细胞，对免疫细胞产生强大的作用并参与Treg细胞的分化。在IDO1或TDO下游产生的几种Trp代谢物，如犬尿氨酸Kyn、犬尿喹啉酸KYNA、XA和CA，激活AHR可能参与免疫调节。AHR也是诱导DCs45调节表型的关键因素。在这里，Kyn在T细胞耐受性的相互作用中既是传出介质又是传入介质。

犬尿氨酸途径调节衰老的机制尚不清楚。氨基酸（包括Trp）在调节寿命方面的作用已经被描述为不同的无脊椎动物和脊椎动物模型，包括rats70-73。在大多数情况下，Trp的有效性降低或细胞吸收的阻滞（例如，布洛芬引起的）延长了寿命。然而，这种机制与TDO抑制（增加Trp）延长寿命的发现背道而驰，除非这与细胞吸收减少有关。此外，用Kyn喂养苍蝇会缩短寿命，这表明该途径下游的代谢物水平也可能参与了寿命的调节。

Trp的犬尿氨酸代谢途径是NAD从头合成的来源。由于大多数NAD+是通过补救途径产生的，因此犬尿氨酸代谢途径产生的NAD+在健康和疾病中的相关性尚未得到很好的证实。NAD+最初被发现是代谢过程和氧化还原反应中的一种辅酶，但近年来发现了越来越多的与NAD+的消耗有关的NAD+依赖性信号通路。聚ADP核糖基转移酶（PARP）利用NAD+作为聚ADP核糖基化的唯一内源底物，以促进去除氧化性DNA损伤，而sirtuins依赖于NAD+的脱乙酰基酶活性是转录调节的主要机制。

犬尿氨酸代谢途径产生的NAD+对胚胎发育非常重要，因为小鼠和人类的3-羟基蒽醌酸（3-HAA）、3,4-双加氧酶（HAAO）和KYNU的功能缺失变体会导致先天性器官畸形，通过烟酸治疗，小鼠可预防这种畸形。尽管Trp代谢在肝脏NAD+合成中的作用已得到充分证实，但Trp代谢对其他组织中NAD+形成的贡献尚不清楚，但一些研究已经确定犬尿氨酸代谢途径参与了大脑细胞NAD+的形成。

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