Nature : 年龄诱导的甲基丙二酸积累促进肿瘤的进展

2021-05-19 17:46:25, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

2020年8月19日，Nature 杂志在线发表了美国威尔康奈尔医学中心John Blenis和Ana P. Gomes课题组的研究进展“Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression”，研究发现丙二酸代谢的副产物甲基丙二酸（MMA）在老年人的血清中增加，并可作为肿瘤进展的介质。

导读

研究人员发现随着年龄增长，代谢改变会产生有利于肿瘤进展和侵袭的系统环境。具体而言，研究发现丙二酸代谢的副产物甲基丙二酸（MMA）在老年人的血清中增加，并可作为肿瘤进展的介质。研究人员认为这是由于MMA诱导SOX4表达并因此引发转录重编程，这使得癌细胞具有攻击性。因此，MMA的积累代表了衰老和癌症进展之间的关联，这表明MMA可能是治疗晚期癌症的潜在靶点。

据了解，从65岁起，人们患癌症的风险和相关死亡率大大增加。尽管如此，人类对年龄与癌症之间复杂关系的理解仍处于起步阶段。几十年来，年龄与癌症间的联系很大程度上归因于老年人暴露于诱变剂的时间增加。然而，这种观点并不能说明饮食、运动和预防新陈代谢退化小分子的作用。

为了验证“衰老可能会产生一个支持肿瘤进展和攻击性的系统环境”的假设，研究人员从收集时未诊断疾病的30名“年轻人”（30岁及以下)和30名“老年人”(60岁及以上)男性成人中提取的人血清作为两个单独的批次收集(每批15名年轻和15名老年供体），并用该血清培养人类癌细胞A549和HCC1806。进而检测了供体血清的代谢成分。

老年人血清让癌细胞获得了转移、侵袭能力

已有的研究显示，促炎症因子在肿瘤进展中具有关键作用，也有助于年龄相关疾病的发生。然而，衰老血清的蛋白质组学分析并没有显示出一个普遍的促炎症特征，来解释研究人员在癌细胞中观察到的攻击性特性。

老供体血清可诱导癌细胞的侵袭性，并表现出明显的代谢特征

考虑到代谢干预措施的有效性，如饮食，运动和热量限制可以减轻癌症的易感性和进展，研究人员又检查了供体血清的代谢成分。在靶向代谢组学检测到的179种循环代谢物中，只有10种代谢物的改变具有统计学意义。考虑到下面四个代谢物在衰老过程中已知或建议的作用，谷胱甘肽、精氨酸、谷氨酰胺和α-酮戊二酸的水平明显下降是意料之中的。值得注意的是，只有三种代谢物在老年供体的血清中持续增加：磷酸烯醇丙酮酸、喹啉酸和甲基丙二酸（MMA）。

MMA诱导癌细胞的侵袭性

为了测试这三种代谢物中是否有任何一种负责诱导癌症进展，研究人员用每种代谢物处理A549细胞。只有甲基丙二酸（MMA）可以诱导一个完整的促进癌症进展的EMT样表型，包括E-cadherin下降，同时纤维蛋白和vimentin蛋白增加。

甲基丙二酸促进上皮-间充质转换和转移样性质

甲基丙二酸的释放受老供体血清脂质结构的调节

甲基丙二酸通过调节预后不良的基因来诱导肿瘤的进展

MMA通过激活TGFβ信号和随后诱导SOX4触发抑制转录重编程

发现随着年龄的增长发生的代谢改变可以产生有利于肿瘤的进展和侵略性的系统环境。研究人员还追溯到甲基丙二酸（MMA）能够诱导SOX4的表达，从而引起转录重编程，使癌细胞具有攻击性。

甲基丙二酸（MMA）的积累代表了衰老和癌症进展之间的联系，这表明甲基丙二酸（MMA）是一个很有希望的晚期癌症的治疗目标。结果表明，代谢放松对老年宿主起着核心作用，在获得积极的性质，有助于肿瘤的进展。具体来说，衰老促进循环MMA的增加，这反过来赋予癌细胞迁移、入侵、生存和作为转移性病变茁壮成长所需的特性，从而导致癌症相关生存减少。虽然更深入的研究是必要的，以充分确定年龄驱动的变化的范围，有助于研究致瘤过程，这项研究增加了代谢重新编程与衰老和癌症之间的复杂关系。

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