客户文章 | Mol Cell：HDAC3重塑巨噬细胞炎症过程的代谢

2021-05-19 17:48:26, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

『 Mol Cell | HDAC3重塑巨噬细胞炎症过程的代谢』

● 期刊：Molecular Cell

● IF=15.58

导读

2020年9月15日，浙江大学医学院王迪课题组在Molecular Cell杂志发表研究论文“Histone Deacetylase 3 Couples Mitochondria to Drive IL-1β-Dependent Inflammation by Configuring Fatty Acid Oxidation”，揭示了组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）通过非组蛋白脱乙酰基功能（non-histone deacetylation）塑造巨噬细胞在IL-1β成熟加工过程中的脂肪酸氧化和线粒体代谢适应性。迈维代谢参与了论文中脂质组学（lipidomics）检测和数据分析工作。

免疫细胞功能在很大程度上受其代谢活动的影响，因此免疫细胞需要获取特定的代谢适应性以支持其多样的免疫学功能。巨噬细胞作为固有免疫的重要成员，其功能发挥受到代谢途径和代谢产物的严格调控。组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3, HDAC3)被广泛认为是细胞核中的表观调节因子，与协同阻遏物SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor)和NCoR 1(nuclear receptor co-repressor 1)协同促进组蛋白脱乙酰基化，调节发育和生理过程所需的大量基因转录。然而，其对炎症的贡献在很大程度上仍是未知的，特别是依赖caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟加工的炎症阶段。

HDAC3促进急慢性Caspase-1依赖性炎症

研究人员通过构建HDAC3髓系条件性敲除小鼠(LysM-Cre-HDAC3)，发现这些小鼠在脓毒症模型中血清炎症因子水平，腹腔及脾脏巨噬细胞caspase-1活化等指标上均显著下降并有更好的生存率。这些结果表明HDAC3在体内支持LPS和代谢应激诱导的炎症，可能是通过促进炎症小体依赖性caspase-1的激活。

HDAC3促进NLRP3依赖的Caspase-1成熟和IL-1b的产生

为了研究HDAC3是否有助于炎症小体的激活，作者用不同的激动剂处理LPS诱导的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）发现HDAC3对NLRP3激活作用的特异性。通过RNA测序（RNAseq）和定量蛋白质组学分析表明，NLRP3炎性小体的基本成分的表达基本上没有受到影响。这些结果表明，HDAC3特异性地促进了NLRP3炎症小体的激活阶段，而不影响其重要成分的表达。这些结果表明HDAC3特别促进巨噬细胞中NLRP3依赖的IL-1b和IL-18的产生。

HDAC3重组脂质代谢限制脂肪酸氧化为IL-1b供能

在IL-1b成熟过程中，HDAC3的消耗导致脂肪酸摄取量增加。随着外源性脂肪酸摄取的增加，HDAC3耗竭巨噬细胞中长链脂肪酸转运体CD36的表面表达增加。这些数据表明，在外源性脂肪酸的支持下，由于脂肪酸氧化的支持，HDAC3对线粒体呼吸的依赖性限制是IL-1b生产所必需的。

HDAC3是IL-1b成熟过程中线粒体所必需的

通过confocal发现HDAC3耗竭导致ATP刺激下LPS激发的BMDM的细胞形状和大小发生形态学变化，但在启动状态下没有改变。在ATP刺激下巨噬细胞中HDAC3的耗竭阻止了线粒体的分裂。这些结果表明，HDAC3是巨噬细胞在IL-1b成熟过程中获得线粒体适应性所必需的。

HADHA是HDAC3介导的IL-1b线粒体所必需的

为了确定HADHA在调节HDAC3在IL-1b生成中的作用，我们首先用特异性siRNAs沉默腹腔巨噬细胞中的HADHA，发现HADHA敲除可抑制HDAC3耗竭后caspase-1激活和IL-1b产生，但NLRP3独立的TNF生成不受影响。结果表明，HDAC3可能参与了IL-1b依赖性炎症的进展，并提示HDAC3可能是治疗炎症性疾病的潜在靶点。

组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）对于通过非组蛋白脱乙酰基作用来塑造巨噬细胞中IL-1β产生的线粒体适应性至关重要。体内HDAC3通过增强NLRP3依赖性caspase-1激活来促进脂多糖诱导的急性炎症和高脂饮食诱导的慢性炎症。HDAC3在受刺激的巨噬细胞中重塑了脂质谱，并由线粒体的外源脂肪酸支持的限制性脂肪酸氧化（FAO）获得了适应性和去极化作用。HDAC3不会影响核基因的表达，而是转位至线粒体，以使乙酰基酶（FAO）酶线粒体三功能酶亚基α脱乙酰化并使其失活。HDAC3可以充当控制节点，在获取线粒体适应性和维持其对IL-1β依赖性炎症的适应性之间取得平衡。

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