EETs—药物治疗靶点研究新方向

心血管疾病和糖尿病是我国两类发病率极高的慢性疾病，且发病率呈持续性上升趋势，挖掘潜在的药物干预靶点是很多科研人员正在致力研究的方向。

医学史上三大经典药物之一的阿司匹林，因小剂量可以很好的抗血小板聚集，被广泛的应用在冠心病的治疗中，从抗炎的应用到抗血小板聚集的发现，阿司匹林成为老药新用的一个非常经典案例。

阿司匹林起到抗炎作用的靶点是抑制了PGI2的生成，而起到抗血小板聚集作用的靶点是抑制了TXA2的生成。PGI2、TXA2都是花生四烯酸在代谢酶的作用下生成的氧化代谢产物，统称为氧化脂质（oxylipins），这类氧化代谢产物被作为药物靶点开发出治疗药物的还有治疗哮喘的齐留通，其作用靶点是抑制白三烯类（ILs）代谢物的生成。

除了上述几个已经作为药物靶点开发出治疗药物的氧化脂质代谢物，这类物质还有很多具有潜在应用价值的其他代谢物尚待挖掘。

今天小编要给大家介绍的是另外一类可作为未来潜在药物靶点的重要氧化脂质代谢物--氧二十碳三烯酸（EET），它的功能很多，应用方向很广，多篇文献报道它可以影响血管舒张和胰岛素敏感性。比如EET激动剂和sEH（可溶性环氧化物水解酶）抑制剂不仅能够逆转内皮功能障碍和高血压，而且能够逆转心肌重构。以EET类代谢物为作用靶点应用于心血管疾病和糖尿病的治疗药物开发已经成为科学研究的热点和新方向。

 EETs是指花生四烯酸在CYP450酶作用下生成的一类功能性小分子，很快又会在可溶性环氧化物水解酶的作用下生成diHETrEs，在人体内扮演着非常重要的功能。

一般地，EETs类物质可引起：

• 钙从细胞内存储释放；

• 增加钠-氢的逆向转运活性；

• 增加细胞增殖；

• 降低环氧酶（COX）的活性。
  
  

此外，EETs在特定细胞或部位发挥的特异性功能包括以下各方面：

• 对缺血性心脏病发作和再灌注后的心脏有保护作用；

• 在阴茎海绵体中保持阴茎勃起；

• 产生内源性PPARα受体的激动剂；

• 减少内分泌细胞中生长抑素、胰岛素和胰高血糖素的释放；

• 刺激血管形成(血管生成)；

• 引起全身动脉循环血管舒张；

• 引起肝窦和肺静脉系统的血管收缩；

• 增加肿瘤粘附于内皮细胞的风险；

• 降低血小板聚集反应。
  

具体表现为抑制炎症，抑制血凝块的形成，抑制血小板活化，扩张血管包括冠状动脉，降低某些类型的高血压，通过抑制细胞凋亡刺激血管内皮细胞和心肌细胞的生存率，促进血管生长(即血管生成)，并刺激平滑肌细胞迁移。

作用机制为降低全身血压，通过动脉扩张维持流向大脑缺血区域的血液流动，减少脑血流变化，减少神经活性类固醇的神经元产生，减少神经炎症方面的作用。

影响肿瘤细胞的存活、生长和转移，同时影响肿瘤血管的生成。

多集中在循环白细胞、血管内皮以及由于病理凝血而导致的血管阻塞的相关性炎症。如：

1. 抑制血管内皮细胞表达细胞粘附分子，如VCAM-1、ICAM-1和e -选择素，从而限制循环中的白细胞粘附血管内皮，并通过血管内皮迁移到组织中；

2. 抑制COX2在血液单核细胞中的表达和活性，从而减少其分泌PGE2等花生四烯酸促炎代谢物；

3. 抑制血小板聚集，从而减少血栓(即血块)的形成；

4. 促进纤维蛋白溶解，从而溶解血凝块；

5. 抑制血管平滑肌细胞增殖，从而减少血管肥大和狭窄。
   

抑制sEH的表达增强了体外动物组织的胰岛素作用，对改善各种糖尿病动物模型的胰岛素抵抗以及许多糖尿病的神经和肾脏并发症具有保护作用。这些干预措施也在非酒精性脂肪肝动物模型和某些类型的炎症相关肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病、肾脏缺血再灌注损伤和多囊性肾脏疾病)中取得了有益的结果。

主要指组织损伤，炎症，和周围神经病变引起的疼痛。

如此众多的重要功能，以及对临床疾病的重要影响，让EET类代谢物成为众多学者的研究对象，为探索药物治疗靶点提供了重要的研究方向。

参考文献：

1. Epoxyeicosatrienoic Acid as Therapy for Diabetic and Ischemic Cardiomyopathy.Trends Pharmacol Sci. 2016 Nov;37(11):945-962.

2. Postprandial Effect to Decrease Soluble Epoxide Hydrolase Activity: Roles of Insulin and Gut Microbiota.J Nutr Biochem. 2017 Nov;49:8-14.

3. Soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for pain, inflammatory and neurodegenerative diseases.Pharmacol Ther. 2017 Dec;180:62-76.

4. Prospective for cytochrome P450 epoxygenase cardiovascular and renal therapeutics.Pharmacol Ther. 2018 Dec;192:1-19.

5. Epoxides and soluble epoxide hydrolase in cardiovascular physiology.Physiol Rev. 2012 Jan;92(1):101-30.

6. Stabilized epoxygenated fatty acids regulate inflammation, pain,angiogenesis and cancer.Prog Lipid Res. 2014 Jan;53:108-23.

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