突破！︱ Nat Med. 上交大/东华大学等合作开发可灌注的多功能心外膜装置，可改善心肌梗死

心力衰竭（Heart failure，HF）是世界范围内造成人类死亡最多的疾病之一，心肌梗死（Myocardial infarction，MI）是造成慢性HF最常见原因之一，严重影响了患者的生活质量，威胁患者生命。国内外研究表明，组织工程心肌补片移植于梗死心肌表面，可能有改善心脏功能的作用，但目前的组织工程心肌补片在力学，促血管生成和给药方面不能兼顾，且作用有限。因此急需研发一种多功能的补片，为梗死心肌提供综合性治疗。

目前研究的心肌补片大致可以分为两类:

1.载细胞补片，即在一定结构的支架上种植了种子细胞（干细胞诱导分化的心肌细胞等），体外培养后体内移植；

2.非细胞补片，由高分子或生物材料构建的不同结构的支架，致力于修饰支架自身的力学性能、三维结构及表面性质促进组织修复。组织工程心肌细胞补片在2006年由Thomas Eschenhagen教授提出并发展，但体内细胞低存活率一直困扰着研究者,限制其进一步推广使用。相比而言，非细胞补片具有良好的力学性能、可降解性、可定制等特点，更容易临床转化。

2021年3月15日，国际期刊《Nature Medicine》在线发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科赵强教授和叶晓峰主任医师和东华大学材料科学与工程学院游正伟教授题为“A perfusable, multi-functional epicardial device improves cardiac function and tissue repair” 的研究成果。

研究人员综合运用长期的生物医用弹性体和3D打印技术研究基础，设计研制了一种多功能合一的心外膜装置（PerMed），该装置由可生物降解的弹性补片（BEP），可渗透的多层级微通道网络（PHMs）和通过皮下植入泵投递治疗物质的投递系统组成（图1）。具有以下几个特点：

1.良好的弹性；

2.促血管再生，改善局部微循环；

3.精准持续物质递送；

4.生物可降解性；

5.良好的生物相容性。

图1.多功能心外膜装置的结构设计和心脏应用示意图

BEP具有仿生的弹性和强度，为梗死心肌提供机械信号，以限制不利的左室重构和促进组织修复。PHMs是一种仿生微血管系统，具有多层次的多孔微通道网络，可促进血管生成并诱导修复性细胞（如成纤维细胞和巨噬细胞）的浸润。此外，由于其固有的长期质量输送能力和微孔结构，PHMs可以用作治疗试剂的储库，包括药物、基因和生长因子。

在这项研究中，研究者选择了三种机械环境的材料配比，包括相对于心脏组织的机械特性偏硬的PCL BEP，软的PGS BEP和相似的PGS/PCL（9:1）BEP。显著的是，与心脏组织机械匹配的PerMed（PGS/PCL）在血运重建、伤口愈合、心肌机械特性和心脏功能方面表现出更好的性能（图2）。

图2.PerMed改善左室重构，改善心脏功能

伤口愈合是心肌梗死后清除坏死性心肌细胞对纤维化疤痕形成的修复反应。在这项研究中，PerMed（PGS/PCL）组的疤痕中胶原III /胶原I的比例增加，表明其相对较好的收缩性。力学参数的分析，包括LV Ecc、LV Err和LVWT，显示出类似的效果。胶原蛋白的调整已显示受成肌纤维细胞和巨噬细胞的调节（图3）。这些细胞的启动和分化是根据力学而发生的。在这项研究中，成肌纤维细胞的数量增加了，并且巨噬细胞在PerMed组中经历了从M1到M2的早期转变。

图3.PerMed促进伤口愈合，改善心肌顺应性

PerMed是一种可补充的输送系统，通过该系统，可随时更换泵以根据需要更换灌注的物质。另外，还具有一些额外的优势（图4）：

1.与间歇给药方法不同，PerMed可以通过便携式泵实现28d的稳定持续灌注。

2.PHM直接与心外膜表面接触，诱导微血管网络浸润并增强对梗塞心肌的血液供应。

3.由于PerMed具有可生物降解的材料（PCL，PGS和明胶），因此在拔出导管后最终可以进行生物降解。

图4.PerMed靶向释放系统持续释放治疗试剂的性能

此外，研究人员还通过灌注不同分子量/大小的物质，探讨纤维化对PerMed物质运输和扩散的影响。利用¹⁸F-FDG（图4c，d）及吉凯基因AAV产品（AAV9-GFP，经PerMed导管系统投递至大鼠心肌表面，注射体积70μl，病毒总量5×10¹⁰ genome copies，4周后取样检测）（图5），证明了体内纤维化不影响PerMed对小分子的运输和扩散。

图5. 吉凯基因AAV9-GFP通过PerMed完成体内细胞转染

瑞金医院心脏外科赵强教授和叶晓峰主任医师、东华大学材料科学与工程学院游正伟教授为论文共同通讯作者。瑞金医院外科基地黄世兴医师，东华大学材料科学与工程学院雷东博士为论文的共同第一作者。