Nature | 肌肉还能再生？谷氨酰胺防止肌肉受伤和衰老，退化性肌肉疾病治疗的希望！

2020年10月Massimiliano Mazzone教授（VIB-KU鲁汶癌症生物学中心）领导的团队与Emanuele Berardi博士和Min Shang博士合作在Nature发表了题为 “Macrophage-derived glutamine boosts satellite cells and muscle regeneration ”的研究成果，揭示了炎症细胞和肌肉干细胞之间的新的代谢对话。作者通过构建GLUD1敲除老鼠模型，发现卫星细胞吸收巨噬细胞衍生的谷氨酰胺（小分子代谢物），激活了mTOR通路，促进了卫星细胞的增殖和分化，修复受伤的肌肉组织。这项工作为包括肌肉生物学，免疫代谢和干细胞生物学在内的多个研究领域中提供了重要的进展。

肌肉再生通过渗透巨噬细胞和随后激活卫星细胞而维持。巨噬细胞和卫星细胞以不同的方式交流，但它们的代谢相互作用尚未被调查。

巨噬细胞有助于修复受损的骨骼肌。这些细胞清除组织碎片并释放细胞因子以及刺激卫星细胞增殖的生长因子。随后，巨噬细胞促进卫星细胞分化和组织再血管化。

先前研究发现谷氨酰胺在肌肉平衡中有重要作用，研究人员假设谷氨酰胺是巨噬细胞和卫星细胞交流的信使。

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1.巨噬细胞的GLUD1损失促进卫星细胞的激活和肌肉再生

Glud1敲除小鼠在再生的肌纤维数量上显示出更早的峰值，与对照小鼠相比，Glud1^ΔMo中卫星细胞增殖的诱导更加明显和更快。并更快地修复了肌肉坏死，细胞死亡，氧化损伤和炎症。

图1 | GLUD1对肌肉坏死与再生的影响

2.卫星细胞吸收巨噬细胞衍生的谷氨酰胺会促进肌肉恢复

Glud1敲除小鼠中谷氨酰胺含量更高，卫星细胞吸收了巨噬细胞衍生的谷氨酰胺后激活了MTOR通路，促进卫星细胞的增殖与分化，更快的修复肌纤维。

图2 | 巨噬细胞衍生的谷氨酰胺对肌肉坏死与再生的影响

3.敲除小鼠巨噬细胞中的GLUD1基因或加入抑制剂抑制其表达，对损伤或老化的肌肉有积极作用

Glud1敲除小鼠的肌肉比重高于同年龄的对照小鼠。在对照小鼠中加入GLUD1抑制剂R162，也会促进小鼠坏死的肌肉再生。

在小鼠模型中，肌肉损伤和老化的特点是谷氨酰胺的组织内限制。低谷氨酰胺使巨噬细胞具有通过增强谷氨酰胺合成酶（GS）活性分泌谷氨酰胺的能力。Glud1敲除小鼠的巨噬细胞显示高GS的活性， 防止谷氨酰胺短缺。通过谷氨酰胺传输器SLC1A5，卫星细胞吸收巨噬细胞衍生的谷氨酰胺，激活了mTOR，促进了卫星细胞的增殖和分化。因此，GLUD1的巨噬细胞特异性缺失或药理抑制可改善肌肉再生和功能恢复。相反，SLC1A5在卫星细胞中的缺失或巨噬细胞中的GS失活对卫星细胞功能和肌肉再生有负面影响。这些结果突出了卫星细胞和巨噬细胞之间的代谢交流，其中巨噬细胞衍生的谷氨酰胺维持着卫星细胞的功能。因此，GLUD1的靶向可能为受伤或老化的肌肉的再生提供治疗机会。

在糖尿病、高胆固醇血症和肥胖症中，血管闭塞和骨骼肌损伤的风险增加，这些风险在当今社会很普遍。同样，在许多国家，随着人口的平均年龄在增加，肉毒症患者的患病率也在上升。然而，目前在改善与疾病或衰老有关的肌肉问题上，没有有效的方法。该文章能够在治疗病理或年龄相关的骨骼肌衰退的疾病中提供思路。并表明GLUD1是一种治疗靶标，可以在急性损伤或慢性退化性疾病（例如衰老）后为肌肉再生提供机会。

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宇宙大王 撰文

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