肠道微生物组--代谢组关联分析新策略及其在“脑-肠-菌群”轴研究中的初步应用

2018-12-27 11:59:26, 健康代谢麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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肠道微生物组和代谢组是系统生物学的重要组成部分，已被广泛应用于几乎所有疾病的研究中。肠道微生物组可提供肠道细菌构成、基因丰度和功能性信息，代谢组提供的是生物体下游/终端的代谢功能性信息，其中包括宿主和肠道菌群共同的代谢信息。将两个层面的信息进行科学整合有助于扩大视窗，是大数据时代系统生物学领域多组学数据整合研究的焦点之一。

上海交通大学附属第六人民医院转化医学中心与上海交大系统生物医学研究院的团队合作，将多种相关分析、差异分析和网络分析方法进行科学整合，建立了代谢组-肠道微生物组关联分析的新策略，并将其应用于“脑-肠-菌群”轴的初步研究中，为跨组学关联网络研究提供了新方法，为“脑-肠-菌群”轴研究提供了双组学信息学参考。相关成果已发表在分析化学领域的经典期刊Analytical Chemistry上。

新策略的研究流程如下图所示。

首先，采集大鼠（n=42，Wistar）正常生长过程中7个有代表性时间点的脑组织和肠道内容物样本，分别采用Illumina MiSeq测序平台和多个质谱平台得到4个数据集：

肠道内容物中的2371个OTUs（来自于13个门）；
肠道内容物中的178个菌属/种；
由菌群数据预测的146个与代谢相关的功能；
脑组织中的354个代谢物（来自于17个类）。

其次，考虑到数据体量、代谢组和微生物组固有的层次分类、不同水平代谢物和细菌的多样性表现，该策略在高低两个层次上进行了相关分析。

在第一层次，联合采用单维（Spearman或偏相关分析）和多维（CCA）相关分析以及差异功能分析（LEfSe）三种方法，在“肠道菌门-代谢物类”层次，筛选出了4对高层次关联对。

在第二层次，在已确定的高层次关联对范围内，采用单维相关分析继续筛选出4组具体的“代谢物-肠道菌属/种”关联对。

同时，对所有代谢物和所有菌属/种进行了两两相关分析，建立“代谢物-菌属/种关联对”数据库（涵盖8131个关联对）。

最后，采用独立的热量限制动物实验对高/低层次的所有关键关联对进行验证。

通过以上研究，确定了4对高层次和4组低层次的关键关联对以及若干枢纽节点（见下图），主要涉及胆汁酸类、游离脂肪酸类、磷酯类和神经递质类代谢物以及螺旋体门、厚壁菌门和拟杆菌门下属的菌类。现有研究表明，这些代谢物和菌类中的大部分在生物体生理病理过程中都发挥着重要的作用。

生命体是一个复杂的多层面调控体系。各层面内部和层面之间均存在复杂的相互作用。肠道微生物组和代谢组数据的来源、结构和特点各不相同。我们所建立的“代谢组-肠道微生物组分层相关分析策略”特别重视数据的复杂性和不同层次间结果的一致性，采用多层次和多方法联用的方式，在高通量信息中快速有效地识别关键的关联对/关系网和枢纽节点，为组学间互作研究提供了新方法。关于“脑-肠-菌群”在健康和疾病中的关键和长期作用是当前的研究热点之一，本研究建立了“肠道微生物-代谢物关联对”数据库，为肠道和大脑提供了新的连接途径，扩展了对“脑-肠-菌群”轴的认识。当前，团队正针对“多组学互调控网络的构建和分析方法学”以及代表性关联对/关系链在体外和人体中的验证等方向开展后续研究。

参考文献：

Tianlu Chen, Yijun You, GuoxiangXie, XiaojiaoZheng,Aihua Zhao, Jiajian Liu, Qing Zhao, Shouli Wang, Huang Fengjie, Cynthia Rajani,Chongchong Wang, Shaoqiu Chen, Yan Ni, Herbert Yu, Youping Deng, Xiaoyan Wang*,and Wei Jia*.A Strategy for Association Study on Intestinal Microbiome andBrain Metabolome across Lifespan of Rats. Analytical Chemistry, 2018, 90(4):2475-2483.

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