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A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters
期 刊 名: Cell Proliferation, IF=4.94
研究对象:叙利亚金仓鼠NAFLD模型、胆汁酸谱
技术平台:UPLC-MS/MS、qRT-PCR等
合作单位:中国医学科学院、耶鲁大学等
发表时间:2018.12.20
摘 要:
通过阻断回肠顶端Na+依赖的胆盐转运体(ASBT/SLC10A2)来调控胆汁酸(BA)稳态,可能对非酒精性脂肪肝(NAFLD)具有一定治疗作用。研究人员开发了一种新型ASBT抑制剂,N-(3,4-o-二氯苯基) - 2-(3-三氟甲氧基)苯甲酰胺衍生物(命名为IMB17-15),并研究了其治疗作用及分子机制。采用高脂肪饮食(HFD)诱导叙利亚金仓鼠NAFLD模型,400 mg/kg IMB17-15灌胃21天,收集血清、肝脏和粪便样本进行分析,并建立了IMB17-15的血浆浓度-时间谱。分别用含IMB17-15和不含IMB17-15的油酸(OA)处理人肝细胞系HL-7702,利用Western blot和RT- PCR技术研究IMB17-15的分子机制。研究发现IMB17-15抑制ASBT,随后抑制回肠法尼醇X受体(FXR)和FXR激活的成纤维细胞生长因子15/19 (FGF15/19)的表达,从而降低了肝磷酸化细胞外调节蛋白激酶(ERK)和c-Jun N末端激酶(JNK)水平,并上调了胆固醇7α-羟化酶的活性。此外,IMB17-15刺激单磷酸腺苷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPKα)磷酸化并增强过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的表达,从而通过不依赖ASBT的机制促进甘油三酯(TG)氧化和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的代谢。综上,这种新型ASBT抑制剂IMB17-15可通过调控胆汁酸和脂质稳态来保护仓鼠免受HFD诱导的NFALD。IMB17 - 15还可以减少人肝细胞系的脂质沉积,表明它可能对NAFLD患者有治疗作用。
关键词:ASBT 抑制剂;NAFLD;CYP7A1;AMPKα;PPARα
参考文献
MX Ge et al. A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters. Acta Pharmacologica Sinica (2018) 0:1–13; https://doi.org/10.1038/s41401-018-0195-3.
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