Simoa® | 血浆生物标志物与早发性痴呆的临床结局相关

2026-07-10 11:58:42, Quanterix 上海玮驰仪器有限公司

研究背景

早发性阿尔茨海默病（EOAD）和额颞叶痴呆（FTD）是导致早发性痴呆的主要原因。虽然EOAD与晚发性AD具有共同的核心病理特征，但它可能表现出独特的临床、遗传和生物标志物特征。FTD虽也可见于老年人，但更是早发性痴呆的重要病因之一。由于症状不典型且存在临床异质性，早发性痴呆的诊断颇具挑战，这给早期识别和预后评估带来了困难。

近期血浆生物标志物的发展已经改变了痴呆诊断的格局。联合检测p-tau217与NfL，有助于AD与FTD的鉴别诊断。除了诊断潜力外，包括一项韩国大规模研究在内的众多研究已表明这些生物标志物与认知能力下降之间存在关联。然而，以往的大多数研究并未特别聚焦于EOAD，从而限制了这些发现在该人群中的普适性。一项研究观察到，与晚发性AD相比，EOAD患者的NfL和GFAP水平升高更为显著，这可能反映了EOAD通常具有的更激进的临床病程。上述结果表明，血浆生物标志物在EOAD中的诊断和预后价值可能存在差异，这凸显了开展针对该人群的专门研究的必要性。

实验方法

研究样本

LEAF研究是一项观察性临床队列研究，涉及韩国34个中心，并在相同的方案下以连续随访的方式分两个连续资助阶段进行。基线评估时，所有受试者均接受体格与神经系统检查、神经心理学测试、详细问卷调查、血液采集、脑部磁共振成像，并通过Aβ-PET或脑脊液检测评估β-淀粉样蛋白（Aβ）状态。因此，LEAF队列纳入了Aβ阳性的EOAD疾病谱系患者、FTD患者以及其他形式的早发性痴呆患者。EOAD疾病谱系包括主观认知下降、轻度认知障碍和AD痴呆，这些均依据各自的诊断标准来定义。

生物标志物分析

血液采集于含有 0.5M EDTA 的试管中，经离心后分装至 0.3 mL 的小瓶中，随后储存于 -80°C。血浆样本被送至哥德堡大学精神病学和神经化学系进行分析。采用内部开发的 p-tau217 检测方法（哥德堡大学 p-tau217 检测法），在免疫检测平台（Simoa HD-X；Quanterix 公司）上进行检测。血浆 GFAP 和 NfL 则使用检测试剂盒进行测量(Neurology 4-Plex E; Quanterix)。

统计方法

采用线性混合效应模型来评估：（1）基线生物标志物水平与认知及功能结局纵向变化之间的关联；（2）血浆生物标志物水平的纵向变化；（3）生物标志物年化变化率与临床衰退之间的关联。由于绝对变化与比例变化代表不同的效应尺度，敏感性分析中分别以原始尺度（绝对变化）和log2尺度（比例变化）对生物标志物的年化变化进行参数化。模型将时间、生物标志物项及其交互作用作为固定效应，并以年龄、性别、教育水平和载脂蛋白E（APOE）ε4基因型（仅限EOAD组）作为协变量。受试者作为随机截距纳入。计算标准化回归系数β，以便于比较不同结局之间的效应量大小。

实验结果

在EOAD组中，经log2转换的基线p-tau217、GFAP及NfL水平，均与MMSE评分的快速下降（图1）及CDR-SB评分的升高显著相关。在EOAD组中，按基线CDR评分（<1 vs ≥1）分层的亚组分析显示出不同的生物标志物与时间的关联。在基线CDR<1的亚组中（n=91），p-tau217及GFAP水平与MMSE评分恶化、CDR-SB评分升高均显著相关；NfL水平亦与CDR-SB评分进展显著相关。在基线CDR≥1的亚组中（n=154），p-tau217水平与纵向临床结局无显著相关性，而GFAP水平与MMSE评分下降、NfL水平与CDR-SB评分进展仍显著相关。

图1.根据血浆生物标志物水平绘制的简易精神状态检查（MMSE）评分轨迹图

在EOAD组中，所有经过log2转换的生物标志物水平均随时间显著升高（p-tau217：0.253 [0.077] pg/mL，P = .001；GFAP：0.173 [0.040] pg/mL，P < .001；NfL：0.149 [0.045] pg/mL，P = .001）。

在FTD组中，仅NfL水平有上升趋势（0.251 [0.127] pg/mL；P = .05），但未达到统计学显著性。p-tau217（0.180 [0.155] pg/mL；P = .25）和GFAP（0.033 [0.094] pg/mL；P = .73）水平均未显示显著变化。

图 2. EOAD与FTD诊断组中生物标志物水平纵向变化的轨迹图

在EOAD组中，GFAP和NfL水平的年化升高与MMSE评分的更快下降相关，而p-tau217水平的年化变化则与之无关。在功能进展方面，仅p-tau217水平的年化变化与CDR-SB评分的升高显著相关和NfL水平的年化变化则与CDR-SB评分升高无关。在FTD组中，血浆生物标志物水平的年化变化均与MMSE和FTLD改良版CDR-SB评分的变化无显著相关性（图3）。当对血浆生物标志物进行log2转换后，在EOAD组中，仅NfL水平的年化变化与MMSE评分下降显著相关。

图 3. 血浆生物标志物水平变化与认知及功能衰退之间的关联

结论

本项多中心、前瞻性队列研究探究了EOAD与FTD患者血浆p-tau217、GFAP及NfL浓度的纵向变化及其与临床进展的关联。结果表明，上述生物标志物水平及其纵向变化的临床相关性在EOAD与FTD之间可能存在差异。该结果揭示了疾病特异性的血浆生物标志物动态变化模式，提示其在监测早发性痴呆疾病进展方面具有潜在应用价值。上述发现可为临床实践及试验设计提供参考，尤其在患者分层与疾病进展监测方面，对EOAD意义更为突出。对于FTD，则仍需进一步探索新型生物标志物及结局评估指标。