当ADC遇上自身免疫：要杀得更狠，还是调得更准？

只不过，ADC一旦进入自身免疫，就不能再照搬肿瘤里的“精准化疗”逻辑。它要解决的问题不是如何把细胞杀得更狠，而是如何把强效免疫调节作用更精准地送到真正需要被干预的细胞和组织里。这也是这个方向最值得关注的地方：ADC走向自身免疫，不是肿瘤ADC的简单外延，而是ADC技术本质的一次重新定义——从选择性杀伤，转向选择性免疫调节。

靶向TNFα的自免ADC

自身免疫治疗需要细胞选择性干预

要理解自免ADC，不能只从ADC本身出发，而要先看自身免疫治疗的变化。

过去，自免病治疗更多依赖广谱免疫抑制。糖皮质激素、甲氨蝶呤、环磷酰胺等药物起效明确，但长期使用会带来代谢、感染、骨质、内分泌等副作用。后来，治疗进入通路阻断时代：TNF、IL-6、IL-17、JAK、BTK、FcRn等靶点让治疗更精准，但很多药物仍需要长期给药，停药后疾病可能复燃。

现在，前沿方向正在进入第三个阶段：细胞选择性干预，或者说免疫重塑。CD19 CAR-T、B 细胞耗竭、浆细胞靶向、T cell engager、CD38 抗体等路线的升温，背后都是同一个问题：能不能不只是压低炎症水平，而是更深层地处理致病免疫细胞生态？

从广谱抑制到细胞选择性干预

这并不是一个抽象概念。许多自身免疫病并非单一炎症因子异常，而是由自身反应性 B 细胞、长寿命浆细胞、活化T细胞、髓系细胞或组织驻留炎症细胞共同驱动。Nature Medicine 对 CD19 CAR-T 在难治性自免病中的讨论也指出，传统蛋白类 B 细胞耗竭疗法往往需要持续给药，而更深层的组织B细胞清除，可能是实现长期无药缓解的一种路径。

ADC 的机会，正是在这个背景下出现的。它不是孤立的新药物形式，而是自免治疗从长期压制炎症走向细胞选择性重塑的一部分。

自免ADC有细胞清除和免疫调节两条路线

自免ADC目前还不是一个成熟赛道，但它已经呈现出两条不同的技术路线：一条是接近肿瘤ADC的“细胞清除型”，另一条是更适合自免病特征的“免疫调节型”。两者共享ADC的定向递送逻辑，但要解决的临床问题并不一样。

细胞清除型ADC更接近传统肿瘤ADC。它通过抗体识别特定免疫细胞表面抗原，内吞后释放payload，从而清除目标细胞。理论上，这条路线适合那些疾病机制中存在相对明确致病细胞群的自免疾病，例如自身抗体驱动疾病中的B细胞/浆细胞，或部分由活化T细胞、髓系细胞驱动的组织炎症。

潜在靶点包括CD19、CD22、CD38、BCMA、SLAMF7、CD74、CD163等。但这条路线的问题也最明显：自免病里的免疫细胞不是肿瘤细胞。B细胞、浆细胞、T细胞和髓系细胞既可能参与疾病，也承担正常免疫防御。清除越深，越可能带来感染、疫苗应答下降和长期免疫缺口。

因此，细胞清除型ADC在自免中的核心问题不是“能不能杀”，而是能不能只清除真正驱动疾病的细胞，而不是广泛削弱正常免疫系统。

免疫调节型ADC更值得重点关注。它不以清除细胞为主要目标，而是把糖皮质激素、免疫调节小分子或其他非细胞毒payload定向递送到特定免疫细胞或炎症组织中。

这类路线的逻辑是：自免病并不总是需要删除某类细胞，很多时候更需要调节这些细胞的功能状态。糖皮质激素就是最典型例子。它在自免和炎症疾病中非常有效，但长期全身使用会带来一系列副作用。如果可以通过抗体把激素payload定向送到免疫细胞，就有可能保留抗炎效力，同时降低系统性暴露。因此，自免ADC最有想象力的方向，可能不是更精准地杀细胞，而是更精准地使用强效免疫调节药物。

和肿瘤ADC相比，自免ADC仍处于非常早期阶段。公开可见的临床项目不多，成熟竞争格局尚未形成。现阶段更适合把它理解为ADC技术向免疫炎症领域的外溢，而不是一个已经验证的成熟赛道。

主要的自免ADC管线^[8]

肿瘤ADC选靶点，看的是肿瘤高表达、正常组织低表达、能否内吞；自免ADC选靶点，则更关注是否表达在真正参与疾病的免疫细胞上，是否支持payload内吞和释放，是否覆盖足够广的炎症相关免疫细胞，以及是否不会造成不可接受的广泛免疫抑制。

LFD-200是一款靶向免疫细胞表面蛋白VISTA的GC-ADC，用于类风湿关节炎治疗，于2025年10月进入临床I期研究。以改造后的糖皮质激素为payload，通过VISTA抗体定向送到免疫细胞，尽量让抗炎效应发生在更相关的免疫细胞和组织环境中，而不是全身广泛暴露。食蟹猴数据显示，5 mpk和20 mpk的LFD-200均能有效降低炎症细胞因子的释放，且在临床相关剂量下不影响皮质醇水平，也不带来骨质疏松风险。

LFD-200的NHP数据

临床定位

介于生物制剂与细胞治疗之间的中间方案

如果CAR-T、TCE、单抗、小分子和FcRn等路线都在自免领域快速发展，ADC凭什么有位置？相比CAR-T，ADC更轻、更可规模化，但可能不够深。CAR-T的优势是深度清除，有机会带来长期无药缓解；劣势是成本高、制造复杂、需要住院管理，且存在CRS/ICANS风险。自免ADC如果有效，可能更接近常规生物药给药，更容易规模化。但它能否实现类似CAR-T的深度免疫重置，还不确定。相比TCE，ADC的免疫激活风险可能更低，但payload风险更突出。TCE通过T细胞重定向清除B细胞或浆细胞，但CRS、免疫激活和T细胞状态依赖是重要问题。ADC不依赖T细胞重定向，理论上CRS风险可能更低；但它把风险转移到了payload、linker和靶点窗口上。

自免ADC与其他modality比较

相比传统单抗，ADC可能更强效，但安全窗口更窄。传统单抗可开发性成熟，安全性相对可控，但很多时候需要长期给药，也不一定能深入组织或处理长寿命浆细胞。ADC通过payload增强干预力度，但也因此承担更高毒性和CMC复杂性。相比小分子或激素，ADC可能降低系统暴露，但成本和便利性有待证明。小分子和激素便宜、方便、起效快，但系统暴露带来长期副作用。自免ADC的理想状态，是保留强药效，降低全身暴露；但它必须证明，更高制造成本、更复杂给药方式和长期安全监测是值得的。

所以，自免ADC的最佳位置，可能是在传统生物制剂不够深、细胞治疗又太重的中间地带，提供一种可规模化的定向免疫干预方案。

自免ADC不只是换个适应症

而是换一套开发规则

自免ADC最终能不能成立，不取决于ADC这个名字，而取决于它能否在一套更严苛的慢病规则下重新完成药物工程设计。

肿瘤ADC的逻辑相对直接：找到肿瘤抗原，递送强细胞毒payload，打开疗效和毒性窗口。但自身免疫病没有那么清晰的“坏细胞”。B细胞、浆细胞、T细胞和髓系细胞既可能参与疾病，也承担正常免疫功能。靶点过宽，治疗就可能变成另一种系统性免疫抑制；靶点过窄，又难以覆盖疾病异质性。

真正的难点还在递送和释放。免疫调节型ADC不是只要“送进去”就够了，而是要在合适的细胞、合适的位置，释放合适剂量的payload。释放太少可能无效，释放太多又可能带来系统性免疫抑制。Payload的选择也必须换一套逻辑。肿瘤ADC常用的强细胞毒payload，未必适合RA、SLE、IBD这样的慢病场景。自免ADC更可能需要糖皮质激素类payload、免疫调节小分子或低系统毒性的递送方案。它追求的不是杀得更狠，而是调得更准。

最后，自免ADC还要面对慢病市场的现实问题：是否支持长期或重复给药，CMC是否稳定，成本是否可控，给药是否方便，长期安全性是否足够清楚。所以，自免ADC不是一个单纯的靶点故事，而是一场系统工程。抗体、linker、payload、释放动力学、疾病生物学和临床需求，必须共同回答一个问题：能否在不造成广泛免疫抑制的前提下，对真正驱动疾病的免疫环节进行足够精准、足够可控的干预。

ADC在肿瘤领域的成功，让行业习惯于把它理解成精准化疗。但如果ADC进入自身免疫病，这个定义需要被改写。自免ADC真正有价值的地方，不是把细胞毒payload从肿瘤细胞转移到免疫细胞，而是利用抗体的定位能力，把强效但副作用大的免疫调节药物送到更应该被调节的细胞或组织环境中。

如果oncology ADC的关键词是选择性杀伤，那么自免ADC的关键词更可能是选择性调节。最终决定这个方向能否成立的，不是ADC这个药物形式，而是它能否证明三件事：把强效免疫药物递送到正确细胞；减少不必要的系统性暴露；并在慢病长期治疗中建立足够清晰的安全性和疗效证据。

如果答案成立，ADC的边界就不再只是oncology。它可能成为下一代自身免疫治疗中，介于小分子、生物制剂和细胞治疗之间的一种新技术形态。

Reference

1. Lifordi Immunotherapeutics. 

2. LFD-200, an antibody drug conjugate that selectively delivers a glucocorticoid payload to immune cells, provides sustained anti-inflammatory effects without systemic toxicity in non-human primates. 

3. https://www.lifordi.com/news-events#presentations

4. Zhou M, et al. The next frontier in antibody-drug conjugates. 2025.

5. Yaseen AA, et al. Advances and challenges in immunosuppressive antibody-drug conjugates. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025.

6. Müller F, et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases. Nature Medicine, 2026.

7. https://mp.weixin.qq.com/s/7IaqO--dPt0S60KZRObvhg