颜宁团队的CryoSeek II到底厉害在哪儿？做糖结构研究的我看完后沉默了

我们都熟悉蛋白质和核酸的形态，蛋白质像是按规律折叠的链条，核酸是经典的双螺旋长链，而糖类分子，更像是一团怎么也理不清的立体乱麻。

糖类没有固定的直线形态，会大量分叉、存在多种空间结构，而且没有直接的基因模板指导合成。同样是葡萄糖、甘露糖这些单糖，只要连接角度、位置稍有不同，就会变成功能完全不一样的分子。

• 质谱可以测量分子重量，推断片段组成，却看不到糖的立体形状。

• 核磁共振需要大量高纯度样品，遇到复杂多糖，信号就会混杂重叠无法分辨。

• X光晶体学更是难以应用，糖类几乎无法生长出整齐的晶体，这条路径基本行不通。

我们都知道糖无比重要，细胞识别、病毒入侵、免疫反应、癌症发展、黏膜屏障都离不开糖的参与，却始终看不清它的真实形态、折叠方式和工作原理。直到颜宁团队将冷冻电镜、人工智能和自然样本采样结合，打造出 CryoSeek 这套全新方案，这个百年难题才迎来转机。

CryoSeek，翻译过来可以叫作“酷寻”，它的核心逻辑非常清晰：用冷冻电镜同时充当望远镜和显微镜，直接从自然界里打捞未知的生物大分子，先看清三维结构，再确定分子身份，最后破解它的功能机制。

传统的科研思路，是先知道要研究什么分子，再一步步提纯、解析结构。CryoSeek完全打破了这个固定流程，不需要提前知道样本里有什么，直接从自然环境、水样、生物样本中获取混合物，经过速冻处理后用冷冻电镜成像，再通过AI重构结构，就能直接发现全新的生物分子。

颜宁团队的实验操作简洁到让人惊叹，他们只是从清华荷塘取了一瓶普通的水，经过简单过滤浓缩，就直接送上冷冻电镜检测。最终从几万张图像里，找到了一整套全新的糖纤维家族，并将其命名为TLP系列。

2025年发表在PNAS的研究中，团队发现了TLP-4糖纤维，被形象称作“8纳米螺蛳粉”，其中糖类占比超过90%，整体结构完全依靠糖分子支撑。2025年的bioRxiv预印本研究里，团队一次性解析出5种新型糖纤维，甚至找到了完全不含蛋白质、由纯糖构成的TLP-0。2026年登上Science的重磅成果中，团队在金藻纤毛上，把糖结构的分辨率提升到1.8埃，能清晰分辨每一个单糖、修饰基团、水分子和离子，还配套开发了AI自动建模工具EModelG。

简单来说，CryoSeek是一套融合自然采样、冷冻电镜原位成像、人工智能自动建模的“结构优先”研究范式，它不是某一台仪器，而是一套重新发现生命分子的全新科研体系。

传统的糖结构解析，只能依靠质谱、核磁共振推测片段信息，再人工拼凑结构，始终看不到糖的真实样貌。CryoSeek可以直接实现三维原子级成像，糖的分叉方式、折叠形态、分子排列方式，都能直观清晰地呈现出来。

传统实验必须提前知道研究对象是什么，才能设计对应的提纯方案。CryoSeek不需要提前了解分子信息，哪怕是一瓶天然的荷塘水，也能直接上机检测，未知的生物大分子同样可以完成高精度结构重构。

核磁共振需要毫克级的高纯度样品，而糖本身难以提纯、还极易降解，实验门槛极高。CryoSeek只需要微克级的天然混合物，通过速冻快速固定分子状态，最大程度保留最真实的天然结构。

传统方法只能解析短链、结构简单的糖类，遇到大型、高度分支的复杂糖结构就会完全失效。颜宁团队解析的糖纤维，部分长度能达到600nm，由成百上千个重复单元组成，CryoSeek依然能清晰完整地解析。

过去科学界一直认为，蛋白质搭建生物结构的骨架，糖只是起到辅助装饰的作用，高级生物结构必须由蛋白质或核酸主导。

CryoSeek彻底改变了这一认知。TLP-0是纯糖纤维，不含任何蛋白质，糖分子可以自主组装成规则的螺旋结构。TLP-4的蛋白质仅为一根细线，超过90%的成分是糖，整体结构完全依靠糖分子的堆积维持。糖分子之间的氢键、堆叠作用、水合作用、离子配位，才是稳定结构的核心力量，这是足以改写教科书的重大发现。

以往构建糖结构模型，需要专家手动逐点调整，耗时极长且容易出错。颜宁团队开发的EModelG工具，能通过AI自动识别蛋白质和糖的密度，自动拼接单糖、连接化学键、确定分子构型，大幅提升建模的效率与精度。

CryoSeek可以直接实现三维原子级成像，而非依靠碎片推测结构。

这些研究并非单纯的学术突破，而是能改变多个领域的底层核心技术。

• 在抗病毒疫苗与抗体药物领域，新冠、流感、HIV等病毒表面都覆盖着一层“糖盾”，以往看不清糖盾结构，疫苗和抗体研发只能盲目尝试。如今通过CryoSeek看清糖的精准结构，就能设计出能突破糖盾的广谱抗体，推动新一代疫苗实现升级。

• 在癌症与免疫诊断方向，癌细胞表面的糖链会发生特征性异常，是癌症早筛的重要标志。清晰分辨正常糖链与癌变糖链的结构差异，就能开发超高灵敏度的早筛试剂盒，实现癌症的早期发现与干预。

• 很多先天性罕见病是由糖基化缺陷导致的，以往无法确定糖链的异常位点。CryoSeek能精准定位患者糖结构的异常位置，直接锁定致病靶点，为靶向药物研发提供清晰方向。

• 纯糖构成的TLP-0纤维，具备生物可降解、生物相容性好、强度较高的特点，未来可用于伤口敷料、人工组织支架、药物缓释载体等，相比合成材料更安全、无排异反应。

• AlphaFold的精准度依赖海量蛋白质结构数据，而糖类一直缺乏结构数据，AI无法学习。CryoSeek产出的大量高质量糖结构，能为人工智能提供充足训练数据，未来可实现糖结构的精准预测，正式开启糖信息学时代。

• 荷塘中发现的糖纤维，可能是微生物的胞外碳储存库，参与水环境碳氮平衡调节，这项研究为水体生态、全球碳循环研究提供了全新的视角。

参考文献：

[1] Wang T T, Huang W Z, Xu K, et al. CryoSeek II: Cryo-EM analysis of glycofibrils from freshwater reveals well-structured glycans coating linear tetrapeptide repeats[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025, 122(1): e2423943122.

[2] Li Z Q, Wang T T, Sun Y T, et al. CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies[EB/OL]. bioRxiv, 2025. (2025-09-30)[2026-04-24]. 

[3] Huang J H, Tao H, Chen S, et al. Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes[J]. Science, 2026, 381(6667): eadf4958.