颜宁团队的CryoSeek II到底厉害在哪儿？做糖结构研究的我看完后沉默了

2026-04-29 15:45:12, 三黍生物江苏三黍生物科技有限公司

作为颜宁老师的资深粉丝+科学爱好者，今天必须用最通俗的话，把她团队最近三篇顶刊论文讲透。他们用一套叫“CryoSeek（酷寻）”的原创方法，把困扰科学界百年的糖结构难题彻底攻克了。

全文没有晦涩公式、不搞专业黑话，非生物专业的朋友也能轻松看懂这场结构生物学的革命。

先给大家划好核心重点：蛋白质、核酸、糖、脂类是生命四大基础分子，前两者早已被人类研究透彻，唯独糖类一直是“生命暗物质”。

颜宁团队发明CryoSeek，用冷冻电镜直接从自然界捕捉未知糖纤维，实现原子级别看清糖的立体结构。这项研究首次证明，糖不需要依靠蛋白质，也能自主组装成高级有序结构，直接改写现有生物学教科书。未来的抗病毒疫苗、靶向药物、生物材料、疾病早筛，都会因为这套技术迎来全新突破。

全文约2000字，耐心读完，你也能和朋友聊懂这项世界级科研突破。

先搞懂：糖，为什么是生物学“最难啃的骨头”？

我们都熟悉蛋白质和核酸的形态，蛋白质像是按规律折叠的链条，核酸是经典的双螺旋长链，而糖类分子，更像是一团怎么也理不清的立体乱麻。

糖类没有固定的直线形态，会大量分叉、存在多种空间结构，而且没有直接的基因模板指导合成。同样是葡萄糖、甘露糖这些单糖，只要连接角度、位置稍有不同，就会变成功能完全不一样的分子。

在此之前，解析糖结构只有三种传统方式。

质谱可以测量分子重量，推断片段组成，却看不到糖的立体形状。
核磁共振需要大量高纯度样品，遇到复杂多糖，信号就会混杂重叠无法分辨。
X光晶体学更是难以应用，糖类几乎无法生长出整齐的晶体，这条路径基本行不通。

长期以来，糖类的结构一直是生物学的未解黑箱。

我们都知道糖无比重要，细胞识别、病毒入侵、免疫反应、癌症发展、黏膜屏障都离不开糖的参与，却始终看不清它的真实形态、折叠方式和工作原理。直到颜宁团队将冷冻电镜、人工智能和自然样本采样结合，打造出 CryoSeek 这套全新方案，这个百年难题才迎来转机。

1分钟讲清：什么是CryoSeek？

CryoSeek，翻译过来可以叫作“酷寻”，它的核心逻辑非常清晰：用冷冻电镜同时充当望远镜和显微镜，直接从自然界里打捞未知的生物大分子，先看清三维结构，再确定分子身份，最后破解它的功能机制。

传统的科研思路，是先知道要研究什么分子，再一步步提纯、解析结构。CryoSeek完全打破了这个固定流程，不需要提前知道样本里有什么，直接从自然环境、水样、生物样本中获取混合物，经过速冻处理后用冷冻电镜成像，再通过AI重构结构，就能直接发现全新的生物分子。

颜宁团队的实验操作简洁到让人惊叹，他们只是从清华荷塘取了一瓶普通的水，经过简单过滤浓缩，就直接送上冷冻电镜检测。最终从几万张图像里，找到了一整套全新的糖纤维家族，并将其命名为TLP系列。

三篇顶刊论文，一步步把CryoSeek的能力推向极致。

2025年发表在PNAS的研究中，团队发现了TLP-4糖纤维，被形象称作“8纳米螺蛳粉”，其中糖类占比超过90%，整体结构完全依靠糖分子支撑。2025年的bioRxiv预印本研究里，团队一次性解析出5种新型糖纤维，甚至找到了完全不含蛋白质、由纯糖构成的TLP-0。2026年登上Science的重磅成果中，团队在金藻纤毛上，把糖结构的分辨率提升到1.8埃，能清晰分辨每一个单糖、修饰基团、水分子和离子，还配套开发了AI自动建模工具EModelG。

简单来说，CryoSeek是一套融合自然采样、冷冻电镜原位成像、人工智能自动建模的“结构优先”研究范式，它不是某一台仪器，而是一套重新发现生命分子的全新科研体系。

CryoSeek和传统方法：到底强在哪？

1. 从“盲人摸象”到“直接拍照”

传统的糖结构解析，只能依靠质谱、核磁共振推测片段信息，再人工拼凑结构，始终看不到糖的真实样貌。CryoSeek可以直接实现三维原子级成像，糖的分叉方式、折叠形态、分子排列方式，都能直观清晰地呈现出来。

2. 从“已知研究”到“未知探索”

传统实验必须提前知道研究对象是什么，才能设计对应的提纯方案。CryoSeek不需要提前了解分子信息，哪怕是一瓶天然的荷塘水，也能直接上机检测，未知的生物大分子同样可以完成高精度结构重构。

3. 从“大量样品”到“微量天然样本”

核磁共振需要毫克级的高纯度样品，而糖本身难以提纯、还极易降解，实验门槛极高。CryoSeek只需要微克级的天然混合物，通过速冻快速固定分子状态，最大程度保留最真实的天然结构。

4. 从“简单短糖”到“巨型复杂糖纤维”

传统方法只能解析短链、结构简单的糖类，遇到大型、高度分支的复杂糖结构就会完全失效。颜宁团队解析的糖纤维，部分长度能达到600nm，由成百上千个重复单元组成，CryoSeek依然能清晰完整地解析。

5. 颠覆认知：糖从“配角”变“主角”

过去科学界一直认为，蛋白质搭建生物结构的骨架，糖只是起到辅助装饰的作用，高级生物结构必须由蛋白质或核酸主导。

CryoSeek彻底改变了这一认知。TLP-0是纯糖纤维，不含任何蛋白质，糖分子可以自主组装成规则的螺旋结构。TLP-4的蛋白质仅为一根细线，超过90%的成分是糖，整体结构完全依靠糖分子的堆积维持。糖分子之间的氢键、堆叠作用、水合作用、离子配位，才是稳定结构的核心力量，这是足以改写教科书的重大发现。

6. 人工智能加持：自动建模大幅提升效率

以往构建糖结构模型，需要专家手动逐点调整，耗时极长且容易出错。颜宁团队开发的EModelG工具，能通过AI自动识别蛋白质和糖的密度，自动拼接单糖、连接化学键、确定分子构型，大幅提升建模的效率与精度。

Cryoseek和传统糖解析比，优势是什么？

CryoSeek可以直接实现三维原子级成像，而非依靠碎片推测结构。

能够直接解析未知分子，天然混合物可直接上机，无需提前知晓研究对象。
所需样品量极少，天然微量样本即可检测，不需要复杂的提纯和结晶步骤。
能解析巨型分支糖、糖纤维、糖蛋白复合物等各类复杂糖结构。证明糖可以独立形成高级结构，彻底改变糖类在生物学中的定位。
搭配人工智能自动建模，将传统数月的工作缩短至数天。

这些成果，到底有什么用？

这些研究并非单纯的学术突破，而是能改变多个领域的底层核心技术。

在抗病毒疫苗与抗体药物领域，新冠、流感、HIV等病毒表面都覆盖着一层“糖盾”，以往看不清糖盾结构，疫苗和抗体研发只能盲目尝试。如今通过CryoSeek看清糖的精准结构，就能设计出能突破糖盾的广谱抗体，推动新一代疫苗实现升级。
在癌症与免疫诊断方向，癌细胞表面的糖链会发生特征性异常，是癌症早筛的重要标志。清晰分辨正常糖链与癌变糖链的结构差异，就能开发超高灵敏度的早筛试剂盒，实现癌症的早期发现与干预。
很多先天性罕见病是由糖基化缺陷导致的，以往无法确定糖链的异常位点。CryoSeek能精准定位患者糖结构的异常位置，直接锁定致病靶点，为靶向药物研发提供清晰方向。
纯糖构成的TLP-0纤维，具备生物可降解、生物相容性好、强度较高的特点，未来可用于伤口敷料、人工组织支架、药物缓释载体等，相比合成材料更安全、无排异反应。
AlphaFold的精准度依赖海量蛋白质结构数据，而糖类一直缺乏结构数据，AI无法学习。CryoSeek产出的大量高质量糖结构，能为人工智能提供充足训练数据，未来可实现糖结构的精准预测，正式开启糖信息学时代。
荷塘中发现的糖纤维，可能是微生物的胞外碳储存库，参与水环境碳氮平衡调节，这项研究为水体生态、全球碳循环研究提供了全新的视角。

写在最后

颜宁老师的科研之路，始终在打破一个个不可能。她曾破解多个关键膜蛋白结构，为药物设计提供精准靶点；推动国产冷冻电镜技术发展，打破国外技术垄断；如今又通过CryoSeek，打开了糖生物学尘封百年的大门。

最难得的是，团队没有使用昂贵复杂的样本，仅仅是一瓶取自清华荷塘的水，就做出了震惊世界的科研成果。这就是真正的一流科学，用最巧妙简洁的方法，回答生命科学最根本的问题。

糖，曾经是生命世界里最神秘、最被低估的分子。它包裹细胞、调控免疫、决定血型、介导病毒入侵、帮助癌细胞伪装，支撑着整个生命活动的运转。

如今，因为CryoSeek，人类终于看清了糖的真实模样。

作为粉丝，我格外期待，未来几年，颜宁团队能通过CryoSeek发现更多“生命暗物质”，彻底破译糖的生命密码，让更多新药、新材料、新诊断技术从这项研究中诞生。

科学最动人的地方，就是发现世界原本的奇妙模样，而我们终于有能力看清它。

参考文献：

[1] Wang T T, Huang W Z, Xu K, et al. CryoSeek II: Cryo-EM analysis of glycofibrils from freshwater reveals well-structured glycans coating linear tetrapeptide repeats[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025, 122(1): e2423943122.

[2] Li Z Q, Wang T T, Sun Y T, et al. CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies[EB/OL]. bioRxiv, 2025. (2025-09-30)[2026-04-24].

[3] Huang J H, Tao H, Chen S, et al. Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes[J]. Science, 2026, 381(6667): eadf4958.