In vivo CAR-T：从“细胞工厂”到“体内生产”，免疫治疗正在开辟新战场

对于很多晚期癌症患者来说，世界上最远的距离，不是从实验室到病床，而是从“抽血”到“回输”之间那漫长的二十多天。

传统的CAR-T疗法，是一场需要“拆东墙补西墙”的复杂工程：抽出患者的T细胞，在GMP车间里改造数周，期间患者可能要经历桥接治疗的煎熬，甚至有人等不到那袋“续命细胞”就已病情恶化。但是未来的CAR-T治疗，或许就像打一针流感疫苗那么简单，不用抽血、不用等待、甚至不用住院。这就是in vivo CAR-T——一场正在悄然发生的“体内革命”。

In vivo CAR-T是指通过体内直接递送CAR基因，使患者自身的T细胞在体内接受改造，从而在体内生成CAR-T细胞，换句话说：传统CAR-T是先“取出来改造和扩增再进行回输”；而In vivo CAR-T是直接把CAR基因送进体内，让T细胞自己“长出来”。与传统CAR-T相比，In vivo CAR-T具有显著优势：

可以说In vivo CAR-T完成了从“私人定制”到“即到即用” 的范式跃迁。

自2025年下半年以来，艾伯维、吉利德、百时美施贵宝、礼来四大制药巨头相继完成或宣布了针对in vivo CAR-T领域的重大收购，总交易金额超过65亿美元。

从收购的情况来看，四大药企选择了三种不同的核心技术平台，这也代表了In vivo CAR-T目前主流的递送技术路径，分别是病毒载体和非病毒载体。这两条路线各有千秋——病毒载体追求“一劳永逸”，非病毒载体主打“灵活可控”。随着技术的演进，两条路线内部也在不断迭代，衍生出多种细分策略。

1） 利用慢病毒或腺相关病毒（AAV）等载体将CAR基因递送至体内T细胞，优势在于载体基因表达效率高，但需要解决靶向性与安全性等问题。2025年，全球首个in vivo CAR-T临床数据公布，使用的正是慢病毒载体ESO-T01，但是这款载体搭载抗TCR纳米抗体，精准识别T细胞，并且改造了VSV-G包膜蛋白，能够降低广谱感染风险。AAV是基因治疗领域的“明星载体”，安全性优于慢病毒（极少整合到基因组），但装载容量有限（约4.7kb），而CAR基因通常超过4.5kb，刚好卡在边界上。目前AAV在in vivo CAR-T中的应用仍处于临床前探索阶段。

2） 非病毒载体是近年来in vivo CAR-T领域最活跃的创新方向。相比病毒载体，它们生产工艺更简单、成本更低、安全性更高，但也面临“如何精准靶向T细胞”和“如何实现持久表达”两大挑战。脂质纳米颗粒（LNP）递送，这种方法借鉴了 mRNA 疫苗技术，通过脂质纳米颗粒包裹CAR编码的mRNA，在体内实现瞬时表达。它具备非整合性、低致瘤性、表达时间可控、工艺可标准化等优点，这也是目前业内关注度较高的一条路径。环状RNA（circRNA）是mRNA的“升级版”。普通线性mRNA容易被细胞内核酸酶降解，而环状RNA通过将分子首尾连接成环，大大增强了稳定性。

另外，在纳米载体表面修饰抗体，比如针对T细胞表面标志（CD3、CD5、CD7等），增强载体在体内对T细胞的靶向性。这种方式兼具高靶向和低副作用的潜力，也是未来技术迭代的重要方向。

In vivo CAR-T正在成为细胞治疗炙手可热的发展方向，从慢病毒载体的整合风险，到mRNA-LNP的靶向难题，再到环状RNA的生产瓶颈——每一项技术的突破，都需要产业链上下游的协同攻坚。

4月10日，由丹纳赫生命科学和医麦客联合主办的《 In vivo CAR-T递送载体的前沿策略和精准分析》主题研讨会将在上海张江举办，活动邀请产业链上下游的专家齐聚一堂，从监管要求、递送技术到工艺表征，展开一场深度对话。如果你也关注这项可能颠覆细胞治疗格局的前沿技术，欢迎扫码以下二维码报名参加。