文献分享 | 人工智能在天然产物药物发现中的应用：现状与未来展望

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03333

药物研发过程是一项繁复、精细、成本高昂、耗时漫长且充满不确定性的工作，其临床成功率仅维持在12%左右[1]。为优化这一流程并降低相关成本，多种创新方法应运而生，其中计算机辅助药物设计便是重要代表。过去三十年间，CADD已成为设计小分子药物的有力工具，与传统高通量筛选方法相比展现出更高的成功率[2]。近年来，人工智能技术的进展显著增强了CADD的数据处理、生成能力、药物重定位功效，以及识别人类难以察觉的复杂数据模式和关联的能力。人工智能与统计分析相融合形成的化学信息学研究，已在药物发现领域取得丰硕成果。

现有文献广泛阐述了AI算法在多个领域的应用与方法，包括从头药物设计、药物重定位、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测、分子性质预测、合成路线规划以及临床试验受试者招募等[3-6]。然而，在药物发现背景下，针对天然产物化学领域的AI应用探索仍明显不足。当前AI研究主要聚焦于合成小分子，而将AI潜力应用于天然产物化学以推动科学进步、发掘新发现，理应获得更多重视[7,8]。

天然产物药物发现的主要挑战包括：生物活性分子可及性有限、分子结构复杂、有潜力化合物产量低下[9-11]。去重复化（即识别已知化合物）虽有助于减少冗余，也凸显了发现新型实体的难度[12,13]。此外，天然产物常存在溶解性低、稳定性差或具毒性等问题，为其临床应用带来障碍[14-16]。天然产物与多蛋白靶点间复杂的相互作用既为多靶点疗法提供机会，也带来脱靶效应的风险[17,18]。

技术进步，尤其是人工智能驱动的技术，正在改变天然产物药物发现的格局。AI实现了更快速的化合物筛选、更精确的分子性质预测，并支持从头设计天然产物启发的新药。机器学习技术与先进计算工具助力研究人员突破传统壁垒，更高效地开发天然产物资源。AI的持续融入有望充分释放天然产物的治疗潜力，推动针对复杂疾病的创新疗法开发。

尽管面临挑战，天然产物因其多样化的化学结构与生物活性，历来是新药与治疗剂的重要来源。随着分析与分离技术的进步，科学家已从天然资源中鉴定出多种特异性生物活性分子。通过湿实验室修饰、合成类似物和模拟物对这些化合物进行优化，已催生出许多高效药物。天然产物在治疗难治性疾病方面也显示出潜力，例如用于多发性硬化症的芬戈莫德（图2），其源头可追溯至蝉花中的次级代谢物。

重新重视天然产物作为药物发现的灵感来源，将为推动医疗健康带来独特机遇。值得注意的是，在1981年至2006年间FDA批准的药物中，约有50%为天然产物或其合成衍生物[19]。海洋天然产物尤其显示出作为抗癌和抗病毒药物的潜力，已有许多上市药物源自于此[20]。此外，某些可食用藻类已成为抗肥胖物质的潜在来源[21]。

然而，尽管天然产物在药物探索中极具吸引力，但其在药物化学界的受关注程度有所下降，原因涉及可及性（生态可持续性）、合成成本与时间（经济可持续性），以及其分子作用机制常不明确（科学可持续性）等方面的顾虑[22]。该领域还面临一些特有障碍，本文后续将展开详述。

人工智能驱动的信息处理技术结合精密量化指标，在现代科研中发挥着关键作用，既能促进潜在生物活性分子的发现，也能为目标化合物族群提供系统性认知。运用人工智能算法开展的天然产物化学研究正形成研究方法论的范式革新，在化合物高效检测、天然产物化学/治疗类别系统归类、化合物快速提取等应用层面展现出显著优势[23-25]。

本文聚焦人工智能对天然产物药物研发的变革性影响，重点探讨包括从头药物设计与药物重定位在内的前沿方法学。通过批判性审视数据基础在释放人工智能潜能中的核心作用，着重分析去重复化技术与光谱分析领域的重要突破。在阐释人工智能基本原理的基础上，强调稳健数据架构对于融入复杂天然产物药物发现体系的必要性。本文的讨论始终围绕天然产物衍生药物研发特有的挑战与进展，提供前瞻性、系统性的分析，在剖析天然产物资源开发复杂性的同时，精准定位推动从发现迈向开发的核心技术。

需要说明的是，本文不拟深入探讨广义的分子表征技术与通用人工智能框架（这些主题已有大量文献涉及），而是聚焦人工智能在天然产物药物研发中的具体应用与挑战。除直接相关的案例外，一般不涉及合成药物发现范例。本质上，本文旨在为关注人工智能在天然产物药物发现中作用的研究者提供专业参考，通过对"从发现到开发"关键技术的独到解读，揭示这一动态领域持续发展的进展与长期存在的挑战。

人工智能、机器学习和深度学习是计算机科学领域中相互关联的核心概念，它们共同推动着药物发现的进步。

人工智能致力于通过机器（特别是计算机系统）模拟人类的认知过程，涵盖学习、推理、解决问题、感知、语言理解和决策等方面。其目标是创造能够感知环境并采取行动以实现特定目标的智能实体。AI的应用范围广泛，包括自然语言处理、计算机视觉、机器人与自动化系统等。在药物发现中，AI显著提升了活性预测、构效关系研究和分子设计的能力。例如，AI驱动的分类任务可根据候选药物属性或毒性对分子进行分类，从而快速识别具有理想特性的化合物，直接影响活性预测。回归任务则能预测连续值，如药物效力或对特定蛋白的结合亲和力，这对优化构效关系研究和分子设计至关重要。

机器学习作为AI的一个子集，专注于开发算法和统计模型，使计算机能够从数据中学习并进行预测或决策。ML算法无需显式编程即可随时间提升系统性能。ML技术包括监督学习、无监督学习、半监督学习和强化学习。

图3a概述了药物发现中应用的AI/ML技术，重点展示了支持向量机、神经网络和决策树等具体算法及其在筛选流程不同阶段的应用。这些方法使研究人员能够建立预测模型，从而识别分子结构与生物活性之间的关系，这是构效关系分析的基础。

深度学习是ML的一个分支，侧重于训练具有多层结构的人工神经网络来理解复杂的数据表示。受人类大脑神经元结构与功能的启发，深度学习在图像与语音识别、自动驾驶等领域表现出色。在药物发现中，DL自动识别复杂模式与特征的能力使其在分子设计中极具价值。例如，卷积神经网络在分析分子结构用于构效关系研究和虚拟筛选过程中特别有效，而循环神经网络则在新分子设计中处理序列到序列的学习任务。此外，强化学习算法通过迭代学习和反馈循环优化分子合成路径和化合物设计策略，直接推动了从头药物设计的发展。生成对抗网络通过从现有化学数据中学习生成新化合物，自编码器则有助于分子表示学习，两者对分子设计和构效关系研究至关重要。

自然语言处理与计算机视觉作为人工智能的核心组成部分，在变革天然产物药物发现领域展现出巨大潜力。自然语言处理算法能够分析来自科学文献、专利和天然产物数据库的海量文本数据，提取化学结构、生物活性、合成路线及分子相互作用等关键信息。这些信息可为机器学习模型提供数据支持，用于预测分析、虚拟筛选和构效关系研究，帮助科研人员深入理解分子结构如何影响生物活性。此外，基于大型语言模型的自然语言处理驱动型对话系统（如OpenAI的ChatGPT）和知识管理系统，能够辅助研究人员获取和检索相关数据、解答问题、处理复杂数据集，从而提升药物研发效率与决策质量。近期发布的InsilicoGPT便是此类工具的代表，该问答工具能够将回复与特定研究论文中的段落和参考文献精准关联，促进用户与论文及其他相关文献的高效交互。据其官网信息，该工具于2023年6月首次发布，早于ChatGPT的类似功能。

计算机视觉技术可通过分析来自各类天然资源的视觉数据，有效补充自然语言处理的能力。例如，相关算法可对植物、海洋生物及微生物培养物的图像与视频进行解析，识别其特征、检测生物活性成分、评估生长趋势与环境因素。这种视觉分析为理解生物多样性提供关键洞见，辅助样本采集策略制定，并通过表型筛选方法支持药物发现，与活性预测直接相关。此外，将计算机视觉与质谱、色谱等光谱技术结合，能够分析天然产物的化学谱图，从而加速生物活性化合物的鉴定与表征。

自然语言处理驱动的数据挖掘与计算机视觉支持的图像分析相结合，赋能研究人员从广泛的天然资源中加速新药发现，最终推动更高效的活性预测、构效关系分析与分子设计流程。然而，天然产物药物发现领域在数据库组织、完整性与可及性方面仍面临重大挑战。尽管存在PubChem、ChEMBL等大型数据库，但其数据往往缺乏针对天然产物的完整记录，如提取物和组分的生物测定信息。许多天然产物数据库尚未向学术用户开放，或不允许完整数据集下载，这为人工智能模型训练设置了障碍。此外，科学出版物虽是数据共享的主要渠道，但其非机器可读的发布形式为自动化数据提取带来困难。天然产物数据整理的关键问题包括图像转结构、命名冲突解决及实验元数据提取等。采用标准化数据收集实践（如统一使用特定培养基）对提升数据可比性至关重要。类似NCI60肿瘤细胞系筛选平台与社区驱动的CO-ADD方法等项目致力于生成标准化数据集，但已发表阴性结果的缺乏仍会引入偏差。

在当前的药物发现与开发格局中，人工智能的引入从根本上改变了天然产物的利用方式。AI算法能够从复杂混合物中快速、高效地鉴定、分类并去重复化合物，极大加速了对新型生物活性分子的探索。此外，这些算法在预测分离化合物的生物活性方面表现出色，使研究人员能够根据药理特性优先筛选有潜力的候选药物进行深入研究。同时，AI驱动的分子对接和虚拟筛选技术在预测化合物与蛋白质相互作用方面发挥着关键作用，从而加快药物开发中有望成功化合物的识别进程。

图4概述了药物发现中使用的多种机器学习框架，各类模型利用不同的输入数据实现药物开发相关的特定预测，展示了如何运用多样化的机器学习方法预测结合亲和力、分类天然产物、评估生物活性、预测多靶点特征及识别生物合成基因簇等结果。该示意图凸显了机器学习技术在药物发现流程中针对不同目标的强大适应性。

此外，AI模型在预测合成路径方面也起着关键作用，这对实现天然产物的高效、可规模化生产至关重要。通过优化合成路线，AI有助于降低成本、提高重现性，并促进新型天然产物及其衍生物的研发。同时，AI还能辅助优化提取工艺、评估药代动力学、预测毒性以及整合生物学数据。通过提供一套全面的工具集，AI推动了基于天然产物的药物发现与优化策略，促进新化合物的开发，并提升药物研发的整体效率[30]。

天然产物因其固有的三维结构（区别于大多"平面"的合成化合物），为发现活性化合物提供了广阔前景。这些天然来源的物质更易与转运系统有效互作，从而促进其向靶点部位的递送。AI在天然产物研究中的一项关键作用是预测候选药物的分子靶点、生物活性及潜在副作用。这些领域的准确预测可引导研究人员聚焦药物开发中最具潜力的化学空间区域[35]。这在基因组挖掘中尤为重要，因为海量的候选生物合成基因簇对识别真正具有成药潜力的基因簇构成挑战。AI结合其他技术有助于应对这一复杂性。

有潜力的天然产物向可行候选药物的推进常受限于对其靶点认知的不足，这使临床前测试与优化变得复杂。鉴于大规模分离和研究代谢物存在挑战，通过实验确定这些分子的作用机制成本高昂且劳动密集。当前，基于分子结构高效预测最可能靶点的计算模型正成为研究热点[36]。多种计算药物发现方法已被证明在识别天然产物靶点方面有效，包括分子对接[37]、聚类分析[34]、生物活性指纹[33]、药效团[32]及机器学习[31]等。这些方法甚至为已进入临床试验的天然产物的作用机制提供了新见解[38]。尽管目前存在局限，但该方法的成功以及先进机器学习模型日益提升的准确性表明，该领域有望取得进一步突破，从而催生更定制化、更优化的模型。

天然产物的具体结合位点常不明确，尤其是生物活性天然产物通常通过基于表型的筛选被发现，其蛋白药物靶点缺乏清晰鉴定。筛选技术的进步与创新实验方法推动了"靶点垂钓"技术的发展，旨在揭示天然产物的潜在作用机制。机器学习模型和在线平台等计算技术的进步，在评估公共化学库中天然产物的治疗潜力方面发挥了关键作用。这些被称为"去孤儿化预测器"的工具利用监督或半监督机器学习算法，基于标记与未标记特征训练，以预测天然产物的蛋白靶点。目前已创建多个整合机器学习技术、专注于配体的靶点垂钓在线平台，其中大多依赖于化学相似性搜索。表1汇总了该任务中的部分工具。

表1. 用于天然产物药物发现中药理预测与靶点识别的先进计算工具

目前已有众多用于靶点与活性预测的软件工具，涵盖基于结构的方法（如分子对接）和基于配体的方法（如基于子结构、药效团、形状等）。虽然没有任何方法是完美的，但各具优势。其中应用最广泛且成效显著的工具之一是TIGER[42]，该工具已被证实适用于天然产物。TIGER算法基于配体的二维化学结构（化学组成）进行计算，无需考虑靶点结构，因而适用于广泛的靶点与配体类型。

包括TIGER在内的大多数靶点预测工具，其训练数据主要来源于小分子参考数据。当应用于大环化合物或多肽等较大天然产物结构时，其预测准确性通常会受到影响。为部分缓解此问题，可尝试将大分子天然产物虚拟切割为较小片段，并对这些"类药尺寸"片段进行靶点预测[34]。图5展示了三个通过TIGER进行新靶点识别的案例：

1. 针对小分子天然产物白藜芦醇，软件预测并实验验证了其对雌激素受体β的拮抗作用[42]

2. 针对中等尺寸的抗癌缩酚酸肽doliculide，软件识别出其对前列腺素E受体EP3的拮抗作用[45]

3. 针对已知V-ATPase抑制剂聚酮类化合物archazolid A，软件识别出法尼醇X受体等先前未知的靶点[34]

除为大型天然产物提供直接的靶点与活性预测外，基于片段的预测方法有时还能指出最关键的功能传导子结构单元（图5中蓝色标注部分），这对化学衍生化和定向优化具有重要指导价值。

人工智能正日益广泛地应用于从序列或谱图数据中预测生物合成基因与代谢物结构，显著加速了天然产物的发现进程。基于规则的技术（如PRISM[46]和antiSMASH[47]采用的方法）目前仍广泛用于识别天然产物中的生物合成基因簇。这类方法在发现非成簇途径或新型生物合成基因簇方面表现良好，但在识别已知类型的生物合成基因簇时存在局限[48,49]。面对这类更复杂的场景，机器学习算法相比基于规则的方法展现出显著优势。此流程与图3b所示工作流一致，其中机器学习在识别疾病相关生物合成基因簇、推进验证及候选药物开发过程中发挥着关键作用。

采用深度学习或支持向量机识别传统规则注释方法未能捕捉的生物合成基因簇的技术包括：基于隐马尔可夫模型的ClusterFinder[50]、深度学习方法DeepBGC[51]、GECCO[52]和SanntiS[53]，以及若干针对核糖体合成与翻译后修饰肽的基因组挖掘技术[54,55]。这些方法利用基于序列的特征（如基因家族、蛋白质结构域、氨基酸序列特征）进行训练。尽管与基于规则的方法相比存在较高假阳性率，且在识别已知类型生物合成基因簇时可能出现假阴性，但这些技术已被证实在发现新型天然产物生物合成途径方面具有重要价值[49]。例如，新型羊毛硫抗生素家族成员pristinin A3（图6）便是通过专为预测新型核糖体合成与翻译后修饰肽家族设计的decRiPPter算法发现的[54]。此外，利用DeepRiPP及其基于深度学习的核糖体合成与翻译后修饰肽前体检测模块，发现了其前体肽编码基因远离相关生物合成酶编码基因的深黄肽和深人参肽[55]。

当前亟需新的人工智能算法来连接基因组挖掘得到的生物合成基因簇/基因簇家族与非靶向代谢组挖掘获得的谱图及预测的分子类别。例如，深度学习算法的最新进展已实现从天然产物化学结构预测生物合成途径，这可能为与生物合成基因簇的匹配提供基础。此类算法将在识别缺乏注释的生物合成基因簇与分子结构方面发挥关键作用，从而弥合基因组学与代谢组学之间的注释鸿沟。如图3b所示，这类人工智能驱动的工作流程展示了连接基因组挖掘的生物合成基因簇与代谢组挖掘谱图的潜力，为发现新型治疗化合物提供了可能。

自然界中众多分子结构复杂，通常具有多环体系与手性中心。例如雪卡毒素CTX3C（图7）就含有13个环和30个手性中心，该化合物已于2001年由日本团队成功合成[68]。在实验室实现此类化合物的全合成通常需要长期且大量的工作，例如1972年完成的维生素B12首次全合成（图7）历时12年，涉及100多位研究者参与的90多个独立反应步骤。

五十多年来，如何教导算法系统设计多步骤有机合成路线始终是领域挑战。自合成分析逻辑与启发式系统等早期软件需人工分步决策以来，该领域已取得重大进展。现今众多软件平台已能自主规划完整合成路线，但这些程序仍采用逐步推进模式，且目前仅限于相对简单的目标分子（这些分子即使没有计算机辅助，化学家也能较快设计）。更重要的是，现有算法尚未能为需要多步骤深度规划、且难以单纯依赖文献先例的复杂天然产物构建可行路径。为应对这一挑战，Barbara Mikulak-Klucznik团队[70]证明，通过深化程序对有机化学的认知并建立数据驱动AI的因果关系，计算合成规划具有巨大潜力。这种改进使程序能够跨多合成步骤进行战略性规划。通过类似图灵测试的专家评估实验，研究者发现该程序设计的路线与人工设计的路线几乎难以区分。此外，他们成功在实验室验证了三条计算机生成的天然产物合成路径。这些发现表明，在持续完善反应知识库和优化代码的前提下，实现专家级自动化合成规划是可行的[70]。

Chematica程序为尚未合成过的黄杞七内酯C（从黄杞中分离的天然产物，图7）自主设计了合成路线，该计算机规划路线已在实验室成功实现[69]。2020年Synthia升级后能设计复杂天然产物的合成路线，验证表明其产生的路线更精炼独特，可与化学家设计的路线相媲美。研究者选取了三种复杂天然产物（包括延胡索乙素、他卡莫尼定和片螺素A，其中后两种此前未实现全合成），从Synthia的建议中筛选最优路线，通过仅调整反应条件成功验证了16条路线，实现了(R,R,S)-他卡莫尼定和片螺素A的合成。此前因需高级多步骤规划且文献先例不足，尚无算法能为复杂天然产物设计合理路线。该研究证明，通过增强的有机化学知识与AI程序，计算合成规划是可行的。在图灵式测试中，合成专家认为计算机设计的路线与人工设计路线几乎无法区分。三条计算机设计的天然产物合成路线在实验室的成功验证表明，通过进一步优化反应知识库和代码，实现专家级自动化合成规划是可能的[70]。

另一工具ICSYNTH可通过整合大量化学研究成果形成的规则，帮助用户识别可行路径（类似判断道路畅通或拥堵）。用户可根据成本效益、速度或可靠性等偏好定制路线。研究表明，在建议新合成路线方面，ICSYNTH的表现显著优于项目化学家的历史头脑风暴和文献数据，其常规应用于阿斯利康公司设计化合物（如腺苷A2A受体拮抗剂AZD-4635，图7）的合成路线，显著提升了研发化学家的工作效率[71]。另有研究提出整合蒙特卡洛树搜索与符号AI的新方法，通过利用在大量有机化学反应数据集上训练的扩展与过滤网络，结合蒙特卡洛树搜索，该系统性能优于传统技术，以更快速度实现了近两倍数量的分子路线确定。在盲法评估中，化学家验证计算机生成的路线与文献路线相当，凸显了该方法的有效性[72]。

尽管天然产物合成规划仍有大量工作待完成，现有软件程序已成为化学家的宝贵工具。但计算机辅助合成仍面临多项挑战：专门针对天然产物合成的AI工具较少，训练数据不足制约了深度学习方法的应用；即使对专家化学家而言，天然产物也因不可预测的反应性质和苛刻的方法学要求而极具挑战。虽然工业药物合成路线平均为8.1步，但某些复杂目标可能需要超过100步。然而，更强的算法终将克服这些障碍[72]。更多相关信息可参阅文献[71,73]。部分用于分子合成规划的AI工具已汇总于表2。

表2. 基于人工智能的分子合成规划工具

生物活性化合物在自然界中含量丰富，但其在复杂混合物中的检测颇具挑战。例如，在生物活性导向分离过程中，弱活性化合物聚集体的存在常阻碍分离进程。为应对此类挑战，将AI与现有知识整合可显著加速生物活性化合物的发现与应用。评估化合物生物活性的常用方法是虚拟筛选，可分为基于结构与基于配体的研究。基于结构的研究聚焦分子与靶蛋白的相互作用，依赖结合模式评估活性，但需大量计算资源与精确的蛋白结构信息；而基于配体的研究则基于化学结构的相似性预测活性，其前提假设是新活性化合物与已知活性物相似。由于生物活性与化合物结构密切相关，已有大量计算研究致力于活性评估。然而，在基于配体的方法中，选择合适的相似性度量和分子指纹仍是难点。定量构效关系研究运用数学模型关联结构与活性，以预测特定活性值或活性存在。判别模型在预测不同结构的化合物活性方面尤为有效[77]。

天然产物展现出独特的结构特征：相较于合成分子，其形状更多样、环系更复杂、氧含量更高，氮、硫及卤素含量较低。它们富含sp³碳原子、手性中心和氢键官能团。较小的天然产物通常呈刚性，而大环类等较大分子则具有灵活性，有助于增强与蛋白质的结合和相互作用。这种结构优化源于与蛋白靶点的长期共进化。针对聚焦化合物库的计算工具需要评分体系来评估化学空间中分子的"类天然产物"程度[78]。Ertl等人开发的"类天然产物评分"基于天然产物的特征结构片段评估相似性[79]。该评分通过与合成分子和DrugBank条目对比得到验证，并催生了类天然产物评分网络应用等工具[80]。此外，扩展连通性指纹等方法亦被用于评估与天然产物的相似性。机器学习进一步优化了类天然产物评分，使其能够高效分析大型化合物库的类药性、类代谢物性和先导性。

机器学习模型已能够基于海量数据库和预测框架，精准预测天然产物的靶点蛋白，从而显著提升预测准确度[44]。诸如"STarFish"等网络工具的创建，正是这类模型得以更广泛服务于科研实践的例证。引入来源生物的基因组数据，可进一步丰富生物活性预测的维度。例如，机器学习已应用于从生物合成基因簇预测抗生素活性[86]，展现了基因组信息与人工智能在药物发现领域的动态融合。

在抗肿瘤治疗领域，紫杉醇和伊沙匹隆等天然微管抑制剂（见图1和图8）已成为天然产物在药物研发中取得成功的典范。近年来，深度学习模型发现了新的β-微管蛋白抑制剂，如艾榴素、鸦胆子苦素D和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（见图8），凸显了深度学习在发现强效天然产物药物中的重要作用。当然，该领域仍有提升空间：通过扩展训练数据集以纳入更多样化的分子，并在更广阔的化学空间中对深度学习模型进行预训练，可缓解冷启动问题并提高苗头化合物的识别率。此外，采用生成式模型替代定向消息传递神经网络，为创新提供了机遇，使其能够生成已知化学空间之外的新型分子结构[87]。

近期研究也聚焦于利用人工智能寻找新型冠状病毒肺炎的治疗方案。例如，通过对4924种非洲天然代谢物的分析，筛选出15种靶向严重急性呼吸综合征冠状病毒2解旋酶的潜力化合物，其中化合物1552（见图8）在对接和分子动力学模拟中表现出强大潜力[88]。这些发现彰显了分子模拟与人工智能相结合应对紧迫健康挑战的有效性。

萜类作为一类多样化的天然化合物，已借助数据科学方法得到系统分析。研究者应用随机森林、K近邻算法和多层感知器等机器学习算法，实现了对萜类亚型的高精度分类（F1分数>0.9），印证了这些方法在植物化学和生药学中的实用价值[89]。

另一项研究旨在发现c-Jun氨基末端激酶1的天然产物抑制剂（该激酶是2型糖尿病治疗的重要靶点）。通过结合人工智能工具与传统计算机辅助药物设计方法，研究人员构建了三种机器学习模型，并采用投票法和Stacking策略进行集成。随后运用这些模型筛选ZINC数据库中的4112种天然产物，经类药性过滤和分子动力学模拟评估22种化合物的结合自由能，最终基于概率值和已有文献确定了三种潜力候选物（落叶松树脂醇、芹菜素和三尖杉酯碱衍生物，见图8）。体外实验证实芹菜素对JNK1具有显著抑制活性，表明其可作为设计新型JNK1抑制剂的先导模板[90]。表3展示了人工智能助力天然产物（NP）药物发现领域取得的重大成果。表4汇总了文献中提及的若干用于人工智能驱动药物发现的专有工具与平台，其中未严格区分天然产物与非天然产物药物发现。

表3. 人工智能在天然产物药物发现中取得的其他成就

表4. 用于人工智能驱动药物发现的专有AI工具与平台选编

人工智能已彻底改变了药物的重新定位与用途拓展，为发掘现有药物的新治疗用途提供了强大策略。借助多组学和实验研究生成的海量数据，人工智能驱动的药物重定位展现出巨大潜力。不同于依赖化学相似性和分子对接的传统方法，现代研究利用先进的人工智能算法，提升了药物发现的精度与广度[110]。例如，BiRWDDA算法采用多相似性融合方法识别现有药物的潜在新用途[111]。同样，RepCOOL算法在重新定位乳腺癌Ⅱ期治疗药物方面发挥了关键作用，成功突出了他莫昔芬、曲妥珠单抗、紫杉醇和多柔比星等药物[112]。为应对新型冠状病毒肺炎疫情，人工智能在识别有潜力的候选疗法方面扮演了关键角色：多模态深度学习方法确定了12个潜在治疗靶点，基于网络的方法则识别出16种潜在的抗人类冠状病毒重定位分子[113,114]。此类创新技术也加速了其他疾病（如幼年特发性关节炎和阿尔茨海默病）治疗方案的发现，例如通过利用药物相似性网络融合的相似性网络融合-条件变分自编码器模型实现药物重定位[115]。采用二分图卷积网络开发的BiFusion模型代表了计算机药物重定位的前沿技术[116]。此外，iDrug方法将药物-靶点预测的跨网络嵌入与药物重定位相结合，展示了人工智能在拓展治疗格局方面的变革潜力[117]。

天然产物曾为一些难治性疾病提供解决方案，如用于阿尔茨海默病的加兰他敏和治疗多发性硬化症的芬戈莫德（图1）。不仅如此，自然界不仅提供了新分子，还揭示了新的受体。疑难疾病通常机制复杂且患者数量有限，其病理机制往往未被完全阐明。计算处理能够从现有数据中提取有价值的模式，促进识别有证据支持的潜在化合物，即使对于这些难治性疾病也是如此[118,119]。近期的计算研究聚焦于天然产物，以挖掘治疗阿尔茨海默病的新候选药物[120-122]。这些工作凸显了人工智能与天然产物研究相结合应对未满足医疗需求的潜力。例如，通过多步骤计算方法从次级代谢物中鉴定出乙酰胆碱酯酶抑制剂：首先利用机器学习模型筛选潜力化合物，随后进行虚拟筛选和分子动力学计算，该方法锁定两种具有抑制潜力的倍半萜内酯，证明了计算技术联用在药物发现中的有效性[121]。类似地，对传统认知增强植物假马齿苉的研究，利用系统药理学和化学信息学探索其有益成分及其分子作用机制。通过构建连接靶点蛋白与假马齿苉成分及多种疾病的网络，研究人员提出了潜在的相互作用和生物通路，揭示了该植物的治疗潜力[122]。此外，判别模型辅助鉴定了作用于阿尔茨海默病多靶点的天然产物[120]。该方法彰显了人工智能在发现多靶点疗法方面的多功能性与潜力，这对阿尔茨海默病等复杂疾病至关重要。这些发现表明，人工智能与天然产物研究的结合，有望为治疗选择有限的疾病开发新疗法。尽管这些研究仍处早期阶段，但计算方法的持续进步有望为疑难疾病带来有效药物，从而改变药物发现与治疗的格局。

一项对异槲皮苷（图8）的研究证明了人工神经网络、自适应神经模糊推理系统、支持向量机和多元线性回归分析等预测模型在基于浓度、流动相组成和pH等变量预测高效液相色谱保留时间与峰面积方面的有效性。自适应神经模糊推理系统和人工神经网络在预测峰面积与保留时间方面表现卓越，展现了这些模型在定性与定量分析中的优势[137]。这些进展凸显了人工智能在应对天然产物结构解析复杂性方面的关键作用，为基于核磁共振和质谱的分析提供了强大解决方案。

图9. 天然产物药物发现方法学概览

(a) 天然分子药理学特征优化通用流程：该流程整合了AI/ML预测建模，通过分子对接、定量构效关系分析和ADMET预测对候选物进行优先级排序。这些预测工具增强了提取、筛选、修饰与验证等环节的决策效能。

(b) 基于配体的从头设计策略：结合AI/ML预测建模评估和优化生成设计方案。预测步骤包括Lipinski五规则验证、类药性评分及毒性预测，确保生成具有优化药理学特征的候选药物。

图10. 受天然产物启发的从头设计分子实例

本图展示了通过从头设计技术构建的新型分子结构，其设计灵感来源于天然产物的化学骨架与生物活性特征。

天然产物的结构复杂性不仅体现在其立体化学多样性上，还表现在其独特的化学空间分布。与合成化合物相比，天然产物通常具有更高的sp³碳原子比例、更多的环系和更复杂的取代模式。这种结构复杂性使得传统的分子描述符和指纹方法在表征天然产物时往往效果不佳。为应对这一挑战，研究者正在开发专门针对天然产物的新型分子表征方法，包括基于三维形状的药效团描述符和考虑生物合成途径的分子指纹。

提升AI模型可解释性的技术可分为三类：模型内在可解释性方法（如决策树、线性模型）、模型无关解释方法（如LIME、SHAP）和可视化技术。在天然产物药物发现领域，结合使用这些技术对于理解复杂模型的预测机制至关重要。例如，注意力机制可以揭示神经网络在预测生物活性时关注的分子子结构，而SHAP值分析则可以量化不同分子特征对预测结果的贡献程度。这些技术不仅帮助研究者验证模型的合理性，还能提供有价值的化学洞见，指导后续实验设计。

为推进人工智能在天然产物研究中的应用，必须着力维护、标准化并扩展天然产物数据库。社区管理的数据库、可互操作的格式和专门的数据存储库有助于促进合作与数据共享。资助机构应优先支持标准化数据格式和跨学科合作的项目。通过整合不同领域的专业知识，研究人员有望突破传统壁垒，推动人工智能驱动的天然产物药物发现领域向前发展。

基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！

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MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。

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ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。

另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！

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对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！

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 ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。

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