PNAS项目文章 | 电子科大新研究揭示乳酸竟是抗病毒“加速器”？

在我们传统的认知里，乳酸（Lactic acid）总是与发烧后的肌肉酸痛、缺氧代谢废物联系在一起，但最新研究彻底颠覆了乳酸在免疫系统中的角色。

2026年1月2日，电子科技大学医学院附属四川省人民医院、四川省转化临床免疫学重点实验室、苏州大学生物与医学研究院在《美国科学院院报》(PNAS)上联合发表题为“L-lactic acid enhances type I interferon immune response and inhibits virus infection by promoting IRF9 L-lactylation”的研究论文，系统性阐述了乳酸化修饰显著增强人体核心的抗病毒防御系统——I型干扰素（IFN-I）信号通路，从而有效抑制病毒感染的研究结果。

北京青莲百奥生物科技有限公司为文章提供了乳酸化质谱分析服务。

要理解这项研究的突破性，我们首先要了解两个关键角色：乳酸和I型干扰素信号通路。

过去乳酸被视为无氧代谢的终产物。但近年研究发现，乳酸是一种重要的信号分子，尤其是其引起的乳酸化修饰（Lactylation），能将乳酸共价连接到蛋白质的赖氨酸(K)残基上，从而调控蛋白质的功能，调控免疫应答。

当病毒入侵时，人体会快速产生I型干扰素（如IFN-α/β），激活一个名为ISGF3的转录因子复合物。这个复合物的核心成员就是干扰素调节因子9（IRF9）。IRF9与STAT1、STAT2蛋白接触后移入细胞核，启动数百个干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而建立抗病毒状态。

然而，I型干扰素通路的具体调控机制，尤其是如何被细胞代谢状态所影响，仍然是未知。乳酸这个代谢的核心产物，是否会与这条关键的免疫通路相关呢？

一、发现关键靶点：IRF9蛋白在K81位点发生乳酸化修饰

研究人员首先发现，IRF9蛋白在多种细胞和小鼠组织中都能发生乳酸化修饰。通过免疫共沉淀和质谱检测IRF9的乳酸化修饰，研究者锁定了四个潜在的赖氨酸位点（K47, K70, K81, K261）。随后的点突变实验显示，当第81位的赖氨酸被替换（K81R突变）后，IRF9的乳酸化修饰几乎完全消失。这表明，K81是IRF9最主要的乳酸化修饰位点。功能上，与野生型IRF9能有效促进ISGs表达和抑制病毒感染不同，K81R突变体则失去了这一能力。这说明，IRF9的乳酸化修饰是正向调控抗病毒免疫的关键。

Figure 1. IRF9 K81是关键乳酸化修饰位点，促进干扰素刺激基因（ISGs）的表达

二、乳酸的双重角色：生理浓度抗病毒，高浓度则助病毒

研究团队注意到，过去一些认为乳酸抑制免疫的研究，通常所使用的乳酸浓度都太高（≥6 mM）。而人体生理状态下，血液乳酸浓度通常在0.5-1.6 mM之间，超过6 mM会导致酸中毒。那么，不同浓度的乳酸效果是否不同？实验证实了这一点：

• 在生理浓度及中度升高浓度（如3 mM）下，乳酸能有效抑制多种RNA病毒（如VSV、H1N1、SeV）和DNA病毒（如HSV-1）的感染。

• 但在高浓度（如>5-6 mM）下，乳酸反而会显示出促病毒效应。这可能是因为过高乳酸会通过抑制其他免疫分子（如cGAS）等方式，压倒其对IRF9的积极作用。

这一发现强调了适度的重要性，也提醒我们在免疫研究中做乳酸处理时，必须精确控制浓度。

Figure 2.适量乳酸可提升IRF9乳酸化水平，促进ISGs表达，显著抑制病毒复制

三、揭秘分子机制：乳酸化如何激活IRF9？

IRF9要发挥作用，必须与STAT2结合并进入细胞核。研究人员发现，乳酸化修饰正是这个过程的催化剂：

• 促进结合：乳酸处理能显著增强IRF9与STAT2之间的相互作用，但不影响其与STAT1的结合。

• 推动入核：乳酸化修饰使得IRF9和STAT2更容易转移到细胞核内，从而高效启动抗病毒基因的转录。

以往的研究中AARS1被证实具有乳酸转移酶活性，能与IRF9结合。研究者通过免疫共沉淀方法把修饰酶（Writer）确定为氨酰-tRNA合成酶1（AARS1），敲除AARS1，IRF9的乳酸化水平大幅下降，整个干扰素通路的应答也随之减弱。

Figure 4-5. AARS1催化IRF9 K81乳酸化并增强与STAT2结合，驱动入核激活抗病毒基因

四、病毒感染后期实现免疫逃逸的机制与二甲双胍的作用

实际上病毒也不会坐以待毙。研究者发现，病毒感染后期，细胞会激活SIRT1（蛋白去乙酰化酶，Eraser）。免疫共沉淀质谱分析发现SIRT1可与IRF9结合，去除其K81位点的乳酸化修饰，导致干扰素通路水平下降，从而实现病毒的免疫逃逸。这解释了为何在感染后期，尽管乳酸水平升高，IRF9的乳酸化水平却会下降。就在这时，一个熟悉的药物出现了——二甲双胍。二甲双胍的经典代谢效应包括促进糖酵解和轻度升高体内乳酸水平。运用老药新用的思想，研究者将二甲双胍引入乳酸水平调控的过程。研究发现，二甲双胍能通过双重机制维持IRF9的乳酸化：

• 增加底物：提升细胞内的乳酸水平；

• 抑制擦除：干扰病毒诱导的IRF9与SIRT1之间的结合，从而保护IRF9的乳酸化修饰不被移除。

在动物模型中，二甲双胍处理显著提高了感染小鼠体内IRF9的乳酸化水平，增强了抗病毒免疫，有效抑制了病毒复制，并大幅提高了生存率。

Figure 6.二甲双胍能促进并维持IRF9的乳酸化修饰

Figure 7.二甲双胍抑制SIRT1-IRF9的相互作用，从而抑制SIRT1的去乳酸化作用

Figure 8.二甲双胍能有效促进IRF9乳酸化，增强抗病毒 immunity，降低病毒载量

供稿：郭振辉

编辑：市场部

青莲百奥深度参与众多前沿研究，与中国医学科学院、中国科学院、军事医学研究院、国家蛋白质科学中心、四川大学华西医院等顶尖科研机构通力合作，累计发表SCI论文近200篇，累计影响因子（IF）超1500。多项重磅研究成果发表于《Nature》《Science Translational Medicine》《Nature Communications》等国际顶级期刊。