Nature Cancer重磅：鼻咽癌治疗告别“一刀切”！贺福初、马骏院士团队合作绘制多组学图谱，三类患者各有“最佳方案”

2026年4月15日，国家蛋白质科学中心（北京）/广东智慧医学国际研究院贺福初院士团队与中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队合作，在顶级期刊Nature Cancer杂志在线发表题为“Multi-omic characterization of nasopharyngeal carcinoma delineates the subtype-specific landscape of response to induction chemotherapy”的研究论文。

该研究是蛋白质组驱动的精准医学（PDPM）研究范式又一次深入验证与重要拓展。自贺福初院士团队于 2019 年提出PDPM理念（Nature,2019）以来，这一全新范式在国际上得到广泛验证和推广应用，先后在肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等重大疾病研究中取得系列标志性成果，为新一代精准医疗体系奠定了关键理论与技术基础，充分彰显出PDPM范式的普适性意义与临床转化价值。

作为人体蛋白质组导航国际大科学计划（以下简称“π-HuB计划”）先导项目，本研究依托广东智慧医学国际研究院牵头建设的“慧眼”设施预研平台技术支撑，结合临床样本分析系统描绘了鼻咽癌GP诱导化疗联合同步放化疗（GP+CCRT）与单纯同步放化疗（CCRT）两个队列的多组学图谱，并据此将患者划分为三种全新亚型。这一突破意味着，困扰临床的“同样化疗，不同预后”的难题，终于可依托这张高精度“蛋白地图”给出精准答案：部分患者可以“豁免”化疗，部分患者可从化疗中显著获益，还有部分患者则需联合免疫治疗，鼻咽癌诊治正式进入了蛋白质组学为核心的精准时代。

鼻咽癌，一种高发于我国华南地区的头颈部恶性肿瘤，每年新发病例占全球的47%。由于发病隐匿，70%患者初诊已为中晚期，需要在放疗基础上联合化疗。马骏院士团队前期III期多中心临床研究（N Engl J Med, 2019；J Clin Oncol, 2022）发现，在同步放化疗（CCRT）前使用吉西他滨+顺铂（GP）诱导化疗，能显著提高局部中晚期鼻咽癌患者生存。然而，仍有20%-30%患者不能获益，临床缺乏可靠的生物标志物来筛选适合该方案的患者，导致“一刀切”的治疗模式难以实现个体化获益。以往针对鼻咽癌的分子分型研究多集中于基因组学或转录组学层面，未能充分反映蛋白质水平的功能差异——而蛋白质作为生命活动的直接执行者，更能精准关联肿瘤的生物学行为与治疗应答。因此，系统解析驱动诱导化疗敏感性的关键分子事件，构建基于蛋白质组学的分子亚型，挖掘治疗响应的分子标志物，成为突破鼻咽癌治疗瓶颈的关键。

鼻咽癌GP+CCRT与CCRT双队列多组学研究设计概览

鼻咽癌组织多取自内镜活检，样本小，难以获得足量生物学组分开展多组学研究。基于前期技术积累，本研究优化了微量样本的DNA/RNA/蛋白共提取流程，实现单份微小样本的多组生物学组分高效获取。利用该技术，对240例接受GP诱导化疗加同步放化疗（GP+CCRT，120例）或单纯同步放化疗（CCRT，120例）的鼻咽癌患者治疗前样本进行了基因组、转录组、蛋白组及磷酸蛋白组多组学检测，系统描绘了驱动鼻咽癌GP诱导化疗响应异质性的拷贝数变异事件、关键效应蛋白和肿瘤微环境特征，在此基础上构建了甄别GP诱导化疗获益/耐药/豁免人群的鼻咽癌分子分型框架，为临床精准治疗提供了重要依据。

研究基于各组学特征的疗效交互分析发现，蛋白组具有最多的GP疗效相关分子特征，通过无监督聚类分析将鼻咽癌划分为S1、S2、S3三种蛋白组亚型。进一步整合基因组、转录组和磷酸蛋白质组分析，解析了各亚型拷贝数变异（CNV）→ RNA → protein → phosphorylation 级联驱动的分子特征、独特的肿瘤微环境特点及GP化疗响应模式：

• S1亚型以IFNγ主导型的抗肿瘤免疫应答为特征，接受单纯CCRT即可获得良好的预后，可豁免GP诱导化疗，避免过度治疗带来毒副作用；

• S2亚型发生高频率拷贝数变异，9p21.3/CDKN2A/CDKN2B缺失、11q13.3/CCND1及12q14.3/MDM2扩增驱动细胞周期激活和增殖活跃，对GP诱导化疗获益最大；

• S3亚型核心特征是“适应性免疫紊乱”，IgA类转换重组（CSR）异常活跃，IgA⁺浆细胞大量聚集介导CD8⁺T细胞耗竭，导致预后差、对GP诱导化疗获益有限。

随后利用团队发表的GP诱导化疗前后鼻咽癌单细胞测序数据（Nat Med, 2023），发现IgA⁺浆细胞通过MIF-CD74轴与CD8⁺T细胞相互作用，诱导CD8⁺T细胞表达PD-1、Tim-3等耗竭标志物，削弱其细胞毒性，最终导致GP化疗耐药。独立的鼻咽癌空间转录组数据证实，IgA⁺浆细胞与耗竭CD8⁺T细胞共定位，且抗PD-1治疗可有效解除IgA⁺浆细胞对CD8⁺T细胞的抑制作用。前瞻性多中心GP诱导化疗和抗PD-1治疗临床试验队列均证实，丰富的IgA⁺ 浆细胞浸润可预测GP诱导化疗耐药，但能进一步从抗PD-1治疗中获益。这些发现提示，IgA⁺浆细胞作为生物标志物的可靠性和临床适用性，也为耐药患者提出治疗策略。

最后，研究团队基于上述发现，整合多组学信息，创新地构建了鼻咽癌蛋白组分子分型框架：

• S1亚型：肿瘤微环境呈免疫激活状态、整体预后良好，推荐单纯CCRT治疗；

• S2亚型：细胞周期通路显著活跃，可从GP诱导化疗中明确获益；

• S3亚型：存在明显免疫耗竭特征，GP诱导化疗获益有限，进一步联合抗PD-1治疗有望进一步改善生存。

该分型体系为鼻咽癌精准分层治疗提供了重要工具。

综上，该研究系统描绘了首个鼻咽癌GP诱导化疗联合同步放化疗与单纯同步放化疗队列的多组学图谱，揭示了化疗应答的关键驱动分子事件和肿瘤微环境特征，阐明了介导化疗耐药的适应性免疫紊乱机制，并构建了整合多组学特征的分子分型框架，指导鼻咽癌精准分层治疗。该项研究不仅为鼻咽癌的转化研究提供了宝贵资源，也为优化临床治疗提供了新策略。

本研究的通讯作者为国家蛋白质科学中心（北京）/广东智慧医学国际研究院贺福初院士、中山大学肿瘤防治中心马骏院士、国家蛋白质科学中心（北京）孙爱华研究员、中山大学肿瘤防治中心柳娜教授和岳家兴研究员。中山大学肿瘤防治中心黎映琴研究员、广东智慧医学国际研究院王冬雪研究员、中山大学肿瘤防治中心区春贤博士生、广东智慧医学国际研究院刘灶渠博士生、邵先锋博士、中山大学肿瘤防治中心赵钰恒博士生、张鑫鑫博士生和沈家希硕士生是本文共同第一作者。

本研究得到π-HuB计划、国家自然科学基金及国家重点研发计划等项目的联合支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01149-8