Nature子刊｜腰痛与乳酸直接相关！陆军军医大学李长青/陈林团队发现：乳酸化是椎间盘退变的关键“开关”

椎间盘退变（IVDD）是导致腰痛和残疾的主要原因，全球患者超4亿。现有临床治疗（保守或手术）只能缓解症状，无法阻止疾病进展。椎间盘作为人体最大无血管组织，髓核（NP）处于缺氧低营养微环境，退变时乳酸大量堆积（浓度超血浆 10 倍）是核心特征。乳酸可介导蛋白质赖氨酸乳酸化（新型翻译后修饰），调控肿瘤、纤维化、炎症等病理过程，但乳酸化在 IVDD 中的全景图谱、关键靶点及作用机制完全未知。

2026年2月28日，陆军军医大学李长青教授团队在子刊《Nat Commun》(IF:15.7)发表文章“ SOD1 lactylation impair its enzymatic activity by conformational change to aggravate intervertebral disc degeneration”。该研究依托乳酸化蛋白质组、代谢组与单细胞测序多组学技术，系统描绘了IVDD中的乳酸化修饰图谱，筛选并锁定椎间盘退变中关键的 SOD1 K123 位点乳酸化修饰，验证了SOD1 K123 乳酸化通过构象改变损害酶活，激活 p53 通路诱发髓核细胞衰老与退变的机制。在此基础上，通过虚拟筛选获得靶向小分子ZL-01，并构建了髓核细胞靶向递送系统，最终形成覆盖乳酸化修饰→关键靶点→分子机制→药物干预→递送策略的完整研究链条的完整研究链条。

1. IVDD中乳酸积累驱动蛋白乳酸化，且与髓核细胞氧化损伤高度关联

研究者首先分析了人退变髓核组织的单细胞测序数据，发现重度退变患者中纤维化髓核细胞亚群增多。临床样本进一步证实，重度退变髓核中活性氧水平、DNA损伤及细胞衰老标志物均显著升高，且与乳酸含量呈正相关。在大鼠穿刺和自然衰老诱导的椎间盘退变模型中，同样观察到乳酸积累和整体蛋白乳酸化水平升高，而乙酰化、琥珀酰化水平无明显变化。最后，通过乳酸化蛋白质组学分析，系统描绘了退变髓核中的乳酸化修饰图谱，发现差异乳酸化蛋白主要定位于细胞质，并高度富集于“细胞对氧化应激的反应”通路。

2.SOD1 K123la通过激活p53通路加剧髓核细胞氧化损伤

在多组学筛选出的氧化应激相关乳酸化蛋白中，关键抗氧化酶SOD1的乳酸化水平尤为突出。通过构建模拟去乳酸化的K123R点突变发现该突变能有效恢复SOD1酶活性、增加总抗氧化能力，并显著减轻DNA损伤和细胞衰老。转录组测序和WB结果表明，SOD1 K123la主要通过激活p53及其下游靶基因P21和GADD45a来发挥有害作用。进一步通过敲低乳酸转运体，证实胞内乳酸是导致上述效应的关键。

3.SOD1 K123a通过改变构象抑制酶活性并在体内加剧椎间盘退变 

研究者构建了SOD1 K123R敲入大鼠模型，其椎间盘退变程度（磁共振和组织学评分）显著减轻，p53通路活性以及细胞衰老标志均明显降低，而SOD1酶活性和总抗氧化能力则得以恢复。分子动力学模拟揭示了其机制：K123位点发生乳酸化后，破坏了SOD1活性中心附近的Arg144与底物超氧阴离子及关键氨基酸之间的氢键网络，导致蛋白构象稳定性下降、与底物结合能力显著减弱。并通过免疫沉淀-质谱联用技术，鉴定出AARS1和P300是催化SOD1发生K123位点乳酸化的主要乳酰转移酶。

4.发现并鉴定靶向SOD1 K123a乳酸化的特异性小分子抑制剂ZL-01

随后，以SOD1蛋白的K123位点为靶点，对包含160万个小分子的化合物库进行了高通量虚拟筛选，成功获得候选化合物3，并将其命名为ZL-01。体外实验验证，ZL-01通过与SOD1蛋白的Thr40、His44、Lys123等残基特异性结合，能够有效降低乳酸处理后髓核细胞中SOD1 K123a的水平，恢复SOD1酶活性，减少活性氧产生、DNA损伤和细胞衰老，且对SOD1的乙酰化和琥珀酰化修饰无明显影响，显示较好的特异性。

5.靶向递送ZL-01有效缓解大鼠椎间盘退变

研究者开发了一种工程化细胞外囊泡递送系统：在囊泡表面表达II型胶原靶向肽，使其能主动靶向髓核组织，并将ZL-01装载其中（C-EVsZ）。在椎间盘退变大鼠模型中，局部注射C-EVsZ不仅显著改善了磁共振和组织学退变评分，而且有效降低了髓核组织中SOD1 K123a水平，恢复了SOD1酶活性，抑制了p53通路，并减少了氧化损伤和细胞衰老，且未观察到明显的全身毒性。

该研究系统揭示了椎间盘退变中乳酸化修饰的关键致病作用，阐明了SOD1在K123位点的乳酸化通过改变蛋白构象、抑制其酶活性并激活p53通路，从而加剧髓核细胞氧化损伤和椎间盘退变的核心机制。同时，所开发的特异性小分子抑制剂ZL-01及其靶向递送系统，为椎间盘退变的疾病修饰治疗提供了极具临床转化潜力的新策略。

供稿：隋馨莹

编辑：市场部

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