15-AACR核药笔记——上篇

01

[68Ga]Ga-FL-031、[225Ac]Ac-FL-031

生长抑素受体2（SSTR2）在神经内分泌肿瘤（NET）和小细胞肺癌（SCLC）等实体瘤中高表达，是放射性核素诊疗一体化药物（RDC）的理想靶点。本研究基于自主研发的UniRDC™技术平台开发了新型SSTR2靶向分子FL-031，并系统评估其诊疗同位素[68Ga]Ga/[225Ac]Ac标记物的临床前特性。通过高效液相色谱（radio-HPLC）检测显示，FL-031与68Ga、225Ac的标记放射化学纯度均>98%，比活度分别达18.5 MBq/nmol和185 kBq/nmol，符合诊疗应用标准。在SCLC-21H荷瘤模型中，3.7 MBq [68Ga]Ga-FL-031 PET/CT显像显示给药后1小时和3小时的肿瘤摄取显著高于正常器官（SUVmax=5.2 vs 周围组织<1.8）。体内分布实验证实，[225Ac]Ac-FL-031在AR42J NET模型呈现高效且持久的肿瘤滞留（72小时滞留率>60%ID/g），同时实现正常器官快速清除（48小时肾脏残留<5%ID/g）。更重要的是，37 kBq剂量组在SSTR2阳性模型中展现出显著抑瘤效应（肿瘤体积缩小72%，p<0.001），且未观察到体重下降或血液学毒性。该研究首次证实FL-031诊疗配对在SSTR2阳性肿瘤中兼具精准显像能力（[68Ga]Ga-FL-031）与α核素靶向治疗潜力（[225Ac]Ac-FL-031），为推进临床转化奠定了重要基础。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 583.

02

[68Ga]Ga-R54

CXCR4作为趋化因子受体在血液肿瘤及实体瘤转移灶中高表达，是精准诊断与疗效预测的重要靶点。本研究针对现有CXCR4显像剂对实体瘤灵敏度不足的瓶颈，开发了新型PET示踪剂[68Ga]Ga-R54（专利号PCT/EP2020/087792）。在荷瘤裸鼠模型中，皮下移植的NCI-H69（小细胞肺癌）和H460（非小细胞肺癌）肿瘤在注射后1小时均显示特异性摄取（分别为12.2±1%ID/g和2±0.4%ID/g），且通过冷R54竞争实验证实其CXCR4靶向性（摄取分别降低90%和60%）。与[18F]-FDG相比，[68Ga]Ga-R54在H69模型中肿瘤摄取显著更高（12.2±1 vs 3.75±0.6%ID/g, p<0.001）。基于临床前数据，研究者设计了遵循ICH M3(R2)指南的首个人体微剂量临床试验（R4-FOUR-PET，EU CT:2024-513303-14-00）。该单中心、开放性研究计划纳入5-10例CXCR4高表达的晚期实体瘤（包括肺癌、乳腺癌等）患者，重点评估[68Ga]Ga-R54的药代动力学特性，并与[18F]-FDG进行显像对比，同时分析SUVmax与免疫组化CXCR4表达的相关性。GLP毒理实验显示，大鼠静脉注射1000倍临床等效剂量后14天内未见明显毒性，证实其安全性。目前试验已获伦理批准，正在意大利IRCCS-Pascale核医学科开展患者入组。本研究为CXCR4靶向诊疗一体化策略的临床应用提供了关键转化证据。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 676.

03

[68Ga]Ga-NNS309、[177Lu]Lu-NNS309

成纤维细胞激活蛋白（FAP）在大多数上皮性肿瘤微环境的癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，而在正常组织中表达受限，成为泛癌种靶向治疗的理想靶点。[177Lu]Lu-NNS309作为一种新型FAP靶向放射性药物，在胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等临床前模型中显示出显著的肿瘤滞留与抗肿瘤活性。本研究（NCT06562192）为首个人体I期、开放标签、多中心试验，旨在评估[177Lu]Lu-NNS309在PDAC、NSCLC、乳腺癌（BC）及结直肠癌（CRC）患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究分为剂量递增与扩展两阶段。入组标准包括经治的局部晚期或转移性患者，且所有靶病灶（依据RECIST 1.1）需经[68Ga]Ga-NNS309 PET/CT确认显像阳性。剂量递增阶段采用基于EWOC原则的贝叶斯模型指导，综合安全性、耐受性、辐射剂量学及药效学数据确定推荐剂量（RD）。患者接受每周期单次给药，探索6周和4周两种给药方案。剂量扩展计划纳入约20例PDAC、20例NSCLC、30例HR+/HER2- BC（导管型与小叶型各15例）及24例三阴性BC患者。主要终点为安全性评估及RD确立，次要终点包括客观缓解率、药代动力学、肿瘤/器官辐射剂量学及[68Ga]Ga-NNS309显像特性验证。目前研究已启动剂量递增阶段入组，其设计为FAP靶向泛癌治疗策略的临床转化提供了关键范式，未来数据将推动放射性配体疗法在实体瘤中的广泛应用。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_2): nr CT112.

04

[225Ac]Ac-Macropa-(T/P)-PEG6-DM1

针对HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗及T-DM1的耐药难题，本研究开发了α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-(曲妥珠+PEG6-DM1)与[225Ac]Ac-Macropa-(帕妥珠+PEG6-DM1)，并系统评估其协同疗效。通过构建曲妥珠单抗耐药（HCC1954，HER2高表达）及T-DM1/曲妥珠双耐药（JIMT-1，HER2中表达）小鼠模型，研究显示：抗体-药物偶联物（ADC）联用组在细胞内的内化效率显著高于单药（p<0.0001）。双模态显像（[89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 PET/[67Cu]Cu-DOTA-P-PEG6-DM1 SPECT）证实，放射性偶联物（ADR）在荷瘤模型呈现高特异性摄取（HCC1954肿瘤摄取率较非靶组织高8.6倍，JIMT-1高4.3倍）。毒理学评估表明，健康Balb/C小鼠间隔10天分次注射ADC与ADR组合，20天内血液学及生化指标均未出现显著毒性。在HCC1954模型中，ADR治疗组（22天）与ADC组（29天）均实现完全缓解（CR）；而在JIMT-1耐药模型中，ADR组治疗60天后肿瘤体积降至11.5±4.4 mm³（3/8 CR），显著优于ADC组（无CR）。机制分析提示，策略通过协同阻断HER2二聚化结构域，增强核素靶向递送效率，并加速非靶组织清除（肝脏残留降低42%）。该研究首次证实α核素标记的抗HER2策略可克服现有靶向治疗耐药，为晚期乳腺癌提供全新解决方案。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 581.

05

SADA-PRIT

针对恶性阑尾上皮肿瘤（AC）腹膜复发治疗困境，本研究创新性应用自组装-解组装双特异性抗体（SADA）预靶向放射免疫疗法（PRIT），通过靶向GPA33抗原实现α（225Ac）与β（177Lu）核素的高效递送。在皮下（SQ）及腹腔（IP）移植的AC患者来源异种移植（PDX）模型中，α-PRIT组（2×74 kBq 225Ac）与β-PRIT组（3×111 MBq 177Lu）分别将中位生存期（MS）从对照组的21天显著延长至70天和68天（p<0.0001）。尤为突出的是，IP模型中所有α-PRIT治疗小鼠（10/10）在100天观察期内保持无瘤生存，显著优于对照组的MS 42天。毒性分析显示，治疗组仅出现可逆性体重下降（<10%）及短暂白细胞减少（1-2级），组织病理学仅见轻度肾小管变性，未发现剂量限制性毒性。免疫组化证实26例AC样本及4种PDX模型均高表达GPA33、B7H3及HER2，为后续多靶点SADA抗体鸡尾酒疗法克服肿瘤异质性提供了理论依据。该研究首次验证SADA-PRIT在AC中的卓越疗效与安全性，为罕见肿瘤精准放疗开辟了新路径。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 2150.

06

[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16

针对MUC-16（CA125）靶点在80%上皮性卵巢癌（EOC）及65%胰腺导管腺癌（PDAC）中的高表达特性，本研究开发了新型α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16，并系统评估其疗效与安全性。通过构建MUC-16高/中/低表达的EOC及PDAC患者来源异种移植（PDX）模型，研究显示：在SW1990 PDAC细胞系模型中，两次13 kBq剂量治疗组实现16.67%完全缓解（CR），其余83.33%肿瘤生长抑制≥50天（对照组33天进展至终点）。对于高/中表达MUC-16的PDAC及EOC PDX模型，治疗组CR率达100%，显著优于对照组中位生存期（PDAC 36天，EOC 47天）。低表达EOC模型虽未达CR，但第12天和21天的肿瘤生长抑制率仍达94.5±6.8%和84.7±11%。生物分布研究表明，药物在肿瘤组织滞留时间长达72小时（肝/脾清除半衰期<24小时），OLINDA剂量学模型预估肿瘤吸收剂量达12.5 Gy/MBq。安全性评估显示，两次15 kBq剂量虽引起轻度肝脾病理改变，但血液学及生化指标未见异常。该研究首次证实MUC-16表达水平是α靶向疗效的关键预测因子，为CA125阳性肿瘤的精准治疗提供了重要依据。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 567.

07

[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01

Nectin-4作为钙离子非依赖性的免疫球蛋白样细胞黏附分子，在三阴性乳腺癌（TNBC）及非小细胞肺癌（NSCLC）中异常高表达。本研究首次报道了161Tb标记的抗Nectin-4抗体（[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01）在TNBC及NSCLC模型中的诊疗潜力。通过稳定转染构建Nectin-4高表达的小鼠同源TNBC（4T1.Nectin-4、E0771.Nectin-4）及NSCLC（LLC.Nectin-4、CMT167.Nectin-4）细胞系，验证抗体结合亲和力（≤11 nM）及内化效率（流式细胞术与活细胞成像证实DOTA偶联不影响内化活性，p>0.999）。161Tb标记率达95%以上，药代动力学显示其血浆清除半衰期为120±20小时。在荷瘤模型中，SPECT/CT显像显示CMT167.Nectin-4与4T1.Nectin-4肿瘤在给药24小时后肿瘤/肌肉摄取比值分别达7.7和6.7。疗效实验表明：对于免疫检查点阻断疗法（ICBT）耐药的4T1.Nectin-4模型，2×5 MBq剂量组实现20%完全缓解（CR），中位生存期显著优于对照组（p≤0.0021）；而抗PD-L1单药组无显著疗效（p=0.1166）。在侵袭性E0771.Nectin-4、CMT167.Nectin-4、LLC.Nectin-4及人源MDA-MB-468模型中，2×5 MBq剂量组均表现出显著肿瘤抑制（p≤0.0017-0.0316）及生存获益。安全性评估显示，两次5 MBq给药后28天内未观察到血液学或生化毒性。该研究首次证实161Tb标记的Nectin-4靶向疗法可克服ICBT耐药，为TNBC及NSCLC提供了新型诊疗一体化策略。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 584.AACR; 

08

[[177Lu]Lu-PSMA-I&T

本研究通过构建RM1-PGLS去势抵抗性前列腺癌（PSMA稳定转染小鼠模型）同源移植瘤模型，首次揭示[177Lu]Lu-PSMA-I&T核素治疗诱导的免疫应答特征。荷瘤C57BL/6小鼠接受单次60 MBq [[177Lu]Lu-PSMA-I&T或5 Gy外照射（EBRT）后第7天，NanoString PanCancer免疫组学分析显示：核素治疗组显著激活109个差异表达基因（DEGs），其中98.2%呈上调趋势。单样本基因集富集分析（ssGSEA）鉴定出24条免疫相关通路活化，包括I型干扰素信号（NES=2.3）、抗原提呈（NES=2.1）及NK细胞介导细胞毒性（NES=1.9）等关键通路。免疫浸润分析显示巨噬细胞（p=0.004）、中性粒细胞（p=0.008）及CD56dim NK细胞（p=0.012）显著增加。核心发现聚焦于趋化因子Cxcl10的枢纽作用——在核素治疗组（log2FC=2.1, p=0.0059）与EBRT组（log2FC=2.3, p=0.0025）均呈现最显著上调。蛋白质互作网络分析显示，Cxcl10在两组分别以71（第1位）和124（第3位）条互作边数成为核心节点，调控包括STAT1、IRF7等关键免疫分子。体外实验证实，RM1-PGLS细胞经1.2 MBq/ml [[177Lu]Lu-PSMA-I&T（等效5 Gy照射）处理后，Cxcl10 mRNA表达于第7天达峰值（较基线升高4.1倍，p<0.001），而蛋白分泌峰出现在第2天（ELISA检测浓度提升3.8倍，p<0.05），第4-6天恢复基线水平。该发现提示肿瘤细胞具有独立于免疫微环境的Cxcl10分泌能力。本研究阐明[[177Lu]Lu-PSMA-I&T通过激活Cxcl10为核心的免疫网络重塑肿瘤微环境，为联合免疫检查点抑制剂等策略提供了分子机制层面的理论支撑。

Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 591.

09

[68Ga]Ga、[177Lu]Lu-BCY25286

膜型基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）作为肿瘤侵袭转移的关键调控因子，在非小细胞肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中高表达且与不良预后相关。本研究基于噬菌体展示技术开发了MT1-MMP特异性双环肽BCY25286，并实现其诊疗同位素标记（68Ga/177Lu）。临床前研究显示，[68Ga]Ga-BCY25286标记纯度>99%，对MT1-MMP具有高亲和力（7.2±1.6 nM）及72小时酶解稳定性。在荷瘤（MT1-MMP+ HT1080）裸鼠模型中，该示踪剂1小时肿瘤摄取达10.6±1.1%ID/g，肿瘤/肌肉比值为8.3，显著优于MT1-MMP阴性模型（p<0.001）。首个人体应用案例为65岁晚期肺腺癌患者，[68Ga]Ga-BCY25286 PET/CT显像（同情用药）显示原发灶及转移灶（经活检证实）均呈高摄取，与[18F]FDG显像结果高度一致。值得注意的是，骨转移灶SUVmax值较[18F]FDG提高42%（9.8 vs 6.9），而淋巴结转移灶摄取相当（SUVmax=6.2 vs 6.0）。药代动力学显示示踪剂主要通过肾脏排泄，60分钟时肾脏滞留量为15.3%ID/g。该研究首次证实MT1-MMP靶向显像在临床中的可行性，为基于该靶点的精准诊疗策略提供了关键转化证据。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4601.

10

225Ac-SSO110

SSO110（DOTA-JR11）作为生长抑素受体2（SSTR2）拮抗剂，相较于激动剂DOTATATE具有更高的靶点结合位点覆盖率和更长的肿瘤滞留时间，在临床前研究中展现出显著治疗优势。本研究系统评估了SSO110标记不同放射性核素（225Ac、212Pb、161Tb、177Lu）在SCLC（NCI-H69模型）及胰腺癌（AR42J模型）中的疗效差异。在NCI-H69 SCLC模型中，单次给药225Ac-SSO110（30 kBq，相当于人体剂量7.3 MBq）即可诱导肿瘤完全缓解（CR）及长期生存，显著优于225Ac-DOTATATE（42 kBq组中位生存期33天，p<0.001）。177Lu-SSO110（20 MBq）与161Tb-SSO110（20 MBq）虽有效，但均未达到CR。值得注意的是，212Pb-SSO110因SSO110长半衰期（>7天）与短半衰期核素（212Pb T1/2=10.6小时）匹配不佳，疗效不及177Lu-SSO110。在AR42J胰腺癌模型中，225Ac-SSO110（37 kBq）实现100%生存率，组织病理显示肿瘤细胞有丝分裂指数降低85%、坏死区域增加3倍，而同等剂量225Ac-DOTATATE组中位生存仅33天。机制分析揭示，SSO110的长效肿瘤滞留特性与长半衰期核素（如225Ac T1/2=9.92天）形成协同效应，使肿瘤吸收剂量提升2.4倍。基于177Lu-SSO110的LuSato1临床试验积极数据及225Ac-SSO110的卓越临床前活性，全球多中心I/II期试验（针对广泛期SCLC及Merkel细胞癌）已启动，旨在探索α核素靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合潜力。

AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 575.