专家问答 ｜ 创新药早期开发中的新一代溶解度预测技术”

专家问答

在「前沿技术｜创新药早期开发中的新一代溶解度预测技术」一文发布后，小编收到了不少读者的提问，为此小编特邀请晶泰科技多位固态研发专家，就精选问题进行回复，希望能对大家有所帮助。

Q1：如何通过分子结构预测固相溶解度？预测溶解度的方法都有哪些？

A1：早期预测溶解度的方法主要为 QSAR 方法，通过建立分子结构和物化性质的构效关系模型来达到预测溶解度的目的；随着计算化学方法和算力的快速发展，基于物理模型的溶解度预测得以在制药等工业场景中应用，该方法从溶解度的定义出发，通过构建热力学循环计算溶解自由能以此计算溶解度，但之前该方法在考虑固体形态时大部分是基于无定型的；在本篇文章中，是基于晶体结构来计算溶解自由能并计算溶解度，在一定程度上可以更真实的反应固体形态对溶解度的影响。

Q2：基于晶体结构预测溶解度相比于其他预测方法有哪些优势？

A2：QSAR 或机器学习的方法可以很快预测溶解度，但预测结果的可靠性严重依赖于数据集的规模和多样性；基于无定型预测溶解度的方法由于是基于实际物理模型的，预测结果的可靠性要强于 QSAR 方法；相比于无定型，基于晶体的溶解度预测更全面真实的考虑了药物的固体形态的影响，可以提供更准确的预测结果，文章中预测溶解度与实验值的最小误差在 0.5 log 内，小于之前文献报道的表现最好的基于大量结构多样性数据集的溶解度预测模型（0.7 log）；最后，根据文章的预测结果，基于晶体结构预测溶解度可有效将骨架相似的系列分子加以区分，这也是基于晶体预测溶解度的优势之一。

Q3：基于晶体结构预测溶解度周期一般需要多长时间？

A3：通常在两周左右，根据实际案例体系复杂度的不同具体时间可能会有所增加或减少。

Q4：文章中案例是如何利用预测的溶解度筛选候选化合物的？

A4：文章的案例中，Abbvie的BET系列分子只有临床候选分(ABBV-075)和另外两个开发进展较快的分子有可用的热力学溶解度数据。由于预测的热力学溶解度数据和实验的数据误差较小且在BET系列的相似分子上有较大的区分度（~4 log），因此文章将预测的热力学溶解度和其他实验测得的效能、ADMET数据结合在一起，经过多参数优化筛选出了平衡最优结果。通过该案例也可以说明，这种预测溶解度的方法可以用到早期的临床化合物筛选中。

Q5：文章中用到的简易版的晶型预测与晶泰科技提供的单独的晶型预测服务有何区别？

A5：简易版晶型预测针对成本做了优化，文章中的优化策略包括1）减少CSP轮数;2)减少结构搜索的步数;3)通过降低力场级别的能量截断以减少最终排位的晶体结构数目；4）采用低精度的排位方法。测试证明策略3在保证预测精度的基础上，计算成本减少了约38%。晶泰科技目前正全力开发，力图在维持精度损失不大的条件下将简易版的成本进一步压缩至当前版本的1/3。

Q6：文章中提到不同分子的固相复杂度有差异，各向异性也有区别，对于溶解度预测有何影响？

A6：在文中，固相复杂度是指相似分子经过晶型预测后得到不同的landscape，landscape中预测虚拟晶体的数目、疏密以及能量差异都不尽相同。基于晶体结构本身的非显而易见性，建议在进行相似分子的固相研究时对每个分子都进行晶型预测。当晶体各向异性比较强的时候，从晶体出发预测溶解度会得到更准确的结果。

Q7：如何选择虚拟稳定晶型计算溶解度？

A7：在本文的案例中，分子6的实验晶型并非预测到的最低能虚拟晶型，而是排第四的低能晶型，其相对晶格能为4.2 kJ，但在后续计算溶解时仍选择了landscape中能量最低的虚拟晶型，实际得到的预测结果和实验结果的误差也在0.5 log内，这也从侧面证明当实验晶型和晶型预测的最低能晶型不是同一个时，在一定误差范围内，用最低预测虚拟晶型计算热力学溶解度也可以得到相对可靠的结果。

Q8：文章中提到的溶解度预测方法，能否计算同一分子不同盐型的溶解度？

A8：一般来讲当一系列分子的其他性质都比较好，但溶解度性质较差时，可以考虑盐型制备以提升溶解度。首先可以通过简单的 ∆pKa 差来判断是否可以成盐，然后基于同种 API 的不同盐型去做晶型预测，利用论文中提及的方法来计算其溶解度，并根据预测结果选择溶解度提升较大的盐型用于后续开发。

Q9：如何确定晶格能计算的准确性，是通过升华焓吗？有的晶体无法测量升华焓怎么办？

A9：通常情况下，我们会选择与实验数据对比误差最小的泛函来进行晶格能计算，其最小能量精度为 2 KJ。同时，我们也可以通过与高精度方法进行对比，根据实际体系选择合适的泛函，以降低误差。

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